【综述】静止性促肾上腺皮质激素腺瘤

《Pituitary》杂志2018 年4月刊载[21(2):183-193]美国洛杉矶Cedars-Sinai 医学中心的Ben-Shlomo A,和Cooper O.撰写的《静止性促肾上腺皮质激素腺瘤Silent corticotroph adenomas.》（doi: 10.1007/s11102-018-0864-8.）

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)临床上表现为无功能性腺瘤(NFAs)，但对促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫阳性，但无皮质醇增多症的生化和临床表现。手术切除的无功能腺瘤（NFAs）的病理检查显示ACTH阳性和/或（垂体限制性转录因子）TPIT表达证实其属于促肾上腺皮质激素谱系。静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)占无功能性腺瘤(NFAs)的20%，复发率较高。分子机制的研究已经产生关于 SCA静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)肿瘤发生、病理生理学和生长的多种假说，这些假说还有待证实。需要进一步了解其病理和临床特点。

作者利用PubMed进行文献综述，识别静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)的研究报告和临床病例报道研究。

作者对静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)患者最新的研究结果进行汇总，包括流行病学，发病机制，分化，进展和生长，以及临床表现，术后病程，和治疗方案。汇总结果显示25-40%的病例表现为海绵状窦浸润、术前垂体功能减退、新发垂体功能减退和垂体瘤复发。

本文综述了这些独特的无功能性垂体促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）的发病率、分子病理学和临床行为，并强调了对患者SCAs复发和垂体功能减退进行严格监测的必要性。

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)是促肾上腺皮质激素(ACTH)呈免疫染色阳性的垂体腺瘤。然而，与库欣病(CD)患者的分泌-ACTH垂体腺瘤不同，SCA不表现出皮质醇增多症的生化或临床证据。相反，SCAs表现为临床无功能性腺瘤(NFAs)，会因肿块占位效应行切除。在手术切除鞍区肿块的大型病例统计中，SCAs约占垂体腺瘤的3%，约占NFAs的5.5%。一些报告提到SCA的发生率明显高于功能性库欣病腺瘤，而另一些报告中提到的发生率较低，据估计，5-19%的术前腺瘤分类为NFAs，切除组织的术后病理检查的诊断为SCAs，SCA变异性发生率可能取决于每个研究中所使用的标准。例如，增加了垂体限制性转录因子(TPIT)免疫染色，ACTH阴性的NFAs可重新分类为SCAs。在一项研究中，ACTH呈阳性的肿瘤占垂体腺瘤的4.8%，占分类为库欣病肿瘤的9.7%。然而,当垂体限制性转录因子TPIT阳性，ACTH阴性的NFAs分类为SCAs后，这些肿瘤的发病率上升到7.7%。汇总队列中考虑到这些差异，说明SCAs占垂体手术中的6.8%。

病理特点

2017年世界卫生组织（WHO）垂体腺瘤分类中定义的促肾上腺皮质激素腺瘤

是由（垂体限制性转录因子）TPIT谱系的腺垂体细胞起源的，会表达ACTH和其他阿片-促黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin，POMC)衍生肽（derived peptides）。功能性库欣腺瘤和静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)均属于TPIT谱系，TPIT在两种肿瘤类型中均有表达。

作为商业上可用的ACTH抗体也可以识别阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC），免疫染色不能清楚地从ACTH前体(pro-ACTH)或POMC中分裂出ACTH(1-39)。因此,不能提供在病理标本和循环中ACTH是否能测量具有生物活性或没有生物活性的ACTH、ACTH前体或POMC的信息。的确,与有生物活性的ACTH比较，SCA患者具有更高水平的没有生物活性的ACTH前体，提示在这些肿瘤中分裂出POMC存在异常。这一发现提示促肾上腺皮质激素大腺瘤患者出现库欣综合征的临床症状取决于ACTH(1-39)的存在，以及ACTH前体产生的类型和数量。

标本的常规TPIT免疫染色可能是有助于更好地识别SCAs。119例激素阴性的零细胞垂体腺瘤，30%TPIT免疫染色阳性。再次对这些肿瘤进行ACTH染色显示ACTH细胞阳性，最初被认为是正常的促肾上腺皮质激素细胞被“困住trapped”在肿瘤内。此外,这些TPIT阳性肿瘤与难治性的和女性优势的SCAs肿瘤相似，作者认为，ACTH免疫染色对病理诊断SCA是不够的，以及TPIT免疫染色应添加到诊断方案中。不幸的是,ACTH-TPIT共同分析（co-localization）未能在本研究开展以确定TPIT是否仅局限于被“困住”的是ACTH-分泌细胞还是使非ACTH染色肿瘤细胞局部化了；出现后者是否支持TPIT在染色方案中会得到获益以识别实际上是SCAs的NFAs。

SCA的另一个显著特征是缺乏Crooke的透明质化。促肾上腺皮质激素细胞质中的细胞角蛋白中间丝(cytokeratin intermediate filaments)的透明样沉积（Hyaline deposits）是在长时间暴露在循环糖皮质激素高水平下产生的。由于SCAs是无功能性的，Crooke的透明质化发生在库欣病中，而不是在SCA中。

2017年世卫组织分类还定义了两种SCAs腺瘤:致密颗粒性SCAs I型，稀疏颗粒性SCAII型。与功能性库欣腺瘤相比，上述两型SCA腺瘤在临床上均具有更多的难治性行为。[13]。I型的SCAs中POMC mRNA水平与库欣病相似，而相比之下，II型的SCAs中POMC mRNA水平较低。

分子病理学

大约40年前，Kovacs等首次描述静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)。从那之后，研究人员试图解开，这种独特的无功能性的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的肿瘤发生、进展和生长的分子机制之谜。为了解释与库欣病形成鲜明对比（stands in sharp contrast），尽管两种腺瘤类型看、均有ACTH表达，但SCA无法产生临床上的皮质醇增多症状态，以及出现更为难治性的生长的原因，而开发出几种假设。然而，迄今为止，数据研究表明，针对细胞起源，下丘脑兴奋剂敏感性不同，溶酶体功能障碍，对POMC的分裂效率的调节，细胞周期的调控等方面进行的研究的互相联系，有待证明。

临床过程

临床表现

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)表现出与无功能性腺瘤（NFAs）类似的症状，会伴有头痛，视野障碍和垂体功能低下，但已经注意到这两种肿瘤类型之间存在差异。在一个研究队列中，SCAs患者的视力障碍的发生率明显较高，25%的SCAs出现垂体卒中，相比之下，NFAs则只有8%出现垂体卒中。一些研究发现术前垂体功能低下的发生率较高，特别是SCAs患者会出现性腺功能减退。汇总系列报道的数据(表1)，38%的患者有术前垂体功能减退，发生率11-76%。相比之下，可观察到SCAs和NFAs的高泌乳素血症发生率相似。

一些研究表明，相比NFAs，女性在SCAs中占优势；而其他研究中则没有发现。发病年龄一般与NFAs相似，但也有观察到SCAs出现在较年轻的年龄，在一个研究中，SCA手术患者在五、六十岁，而NFA患者在六、七十岁接受手术。

术前诊断

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)的诊断一般在术后进行，靠ACTH病理染色证实。尝试术前SCAs诊断结果形形色色（mixed results)。而一些研究发现SCAs可能升高促肾上腺皮质激素（ACTH）水平伴皮质醇水平正常，其他研究中的患者与NFAs的比较，术前ACTH和皮质醇水平的差异无统计学上的意义。一组接受垂体腺瘤切除术的所有患者，术前ACTH、尿游离皮质醇(UFC)和唾液皮质醇评估时发现，20/124(16%)证实促肾上腺皮质激素瘤，8例临床静止性，患者未出现库欣样特征，但24小时尿游离皮质醇UFC升高或ACTH升高。5例是完全的静止性，患者无库欣样特征和生化指标正常，2例未能分类。SCAs患者可分泌高分子量的ACTH，在常规ACTH检测中可检测到。

放射影像学特点

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)可表现为垂体偶发瘤，与无功能性腺瘤（NFAs）相似，肿瘤大小相似，虽然一项研究比较两种肿瘤类型发现126例NFAs中23%表现为垂体偶发瘤，而33例SCAs均不表现为偶发瘤。有些观察到SCAs在磁共振(MRI)影像上表现出更多的囊肿，MRI T2加权显示中高达75%存在多发微囊，尽管在90%的零细胞（null cell)腺瘤和80%的促性腺激素腺瘤中发现存在微囊。总体而言，43%的SCAs存在海绵窦浸润(表1)；相较NFAs，SCAs的发生率可能会更高或者它们可能是相似的。与NFAs相比，SCAs也可能有更多的瘤内出血。

术后过程

368例报道的病例的汇总结果(表1)表明，观察到35%(范围17-77%)的患者SCAs术后新起病的垂体功能减退，27%(范围0-59%)的患者肿瘤复发。

报告的复发率差异很大，可能是由于随访时间长短和样本量的数量，可能也由于在一些患者中使用了辅助放疗，这可能会影响结果。从11病例对照研究的数据表明与NFAs相比，SCAs的复发率较高，支持了SCAs需要一个更积极(aggressive)的临床过程的观点。然而，很少有研究报告复发的预测因素，肿瘤大小，海绵窦和/或蝶窦浸润，ACTH免疫染色阳性，与ACTH免疫阴性的肿瘤患者相比，SCAs患者需要更多的手术。值得注意的是，在一项研究中观察到SCAs亚型I的复发率高于 SCAs亚型II的，尽管其他研究中并没有证明这一点。最后，结果表明，SCAs可能比NFAs早5年出现复发，特别是在重新复发的情况下，与初始的肿瘤直径无关，而NFAs的复发与初始肿瘤直径大小有关。

 Bradley等发现SCAs有32%的复发率，与NFAs相似，即使排除接受过放疗的因素。相比之下，在Yamata的研究中，尽管SCAs 海绵状窦侵袭浸润率较高(85 对比 38%)，但两组均未观察到出现复发，虽然两组随访时间均短。Pawlikowski等发现35%的SCAs复发，而NFAs中只有14.7%复发，，他们认为这可能与Ki-67和非典型率比率较高有关。Cho等发现SCAs和NFAs两者复发率相似，均为25%，排除接受放射治疗(RT)的患者，尽管SCAs有更多的囊性和出血部分，而虽然肿瘤大小和侵袭发生率没有不同。然而，57%的SCAs患者出现多次(> 2)复发，而与之相比，NFAs只有2.8%出现多次复发，肿瘤ACTH免疫染色率表现较低。有趣的是,与NFA复发相比，SCA复发发生在更年轻的年龄。在作者的研究中，作者发现SCAs(56%)和NFAs(59%)残留肿瘤复发生长的速率相似，但相比NFAs(2%)，SCAs的重新(de novo)复发率较高(25%，SCAs总的复发次数也较高。Alahmadi等发现SCAs的复发率较低（14%），与NFAs相似。SCAs表现出更多的肿瘤性出血。在Ioachimescu的研究中，SCAs和NFAs术前大小和放射影像学上侵袭程度相似，则复发率相似，但残留肿瘤进展率， SCAs的为47%对比NFAs的23%，重新（de novo）复发率分别为 SCAs13%和NFAs11%。值得注意的是，两组患者的再手术率和使用放射治疗的比例相似。

在Jahangiri的研究中，27%的SCAs复发，而NFAs只有7%复发 (p < 0.001)， SCA I型与SCA II型复发率相似。然而，与NFAs比较，SCAs治疗3年的进展率较高。治疗后3年，34%的SCAs I型复发，10的%SCAs II型复发，与NFA的复发率有显著差异。该研究的预测复发因素包括肿瘤大小，危险比(hazard  ratio）2.9。Cohen-Inbar等发现放射治疗后，有18%的SCAs出现进展，而NFAs相比之下，只有5.9%出现进展(p = 0.0065)。ACTH染色可以预测肿瘤进展，多变量分析中的危险比为2.6。最后，Langlois的报告中，36%的SCAs复发，10%的NFAs复发 (p = 0.001)。值得注意的是，复发的SCA肿瘤，可能较大，且更有可能是SCA I型，ACTH水平更高，放射影像上出现侵袭。出现海绵窦侵袭会增加三倍复发的可能性。

SCAs虽然属于静止性，但可能会影响术后垂体功能。在一项研究中，术后即刻和术后3个月的术后下丘脑-垂体-肾上腺轴功能评估中，SCAs和NFAs分泌的ACTH、脱氢表雄酮-硫酸盐和皮质醇水平相似。但在其他研究中，报告SCAs新发病的垂体功能减退率较高，也就是出现肾上腺机能不全和甲状腺功能减退。有些研究却观察到术后垂体功能减退的风险没有增加。作者发现术后进展出现垂体功能减退与，NFAs肿瘤增大有关，但与SCA的大小无相似相关关系。这可能提示肿瘤性促肾上腺皮质激素局部性分泌一定数量的ACTH，导致ACTH抑制正常促肾上腺皮质激素。SCA垂体瘤切除术后的，正常的促肾上腺皮质激素细胞直到恢复前，可能仍然受到抑制。

垂体功能减退的比率较高，尤其是肾上腺机能不足，也可能是由于SCAs所导致，表现为亚临床的库欣病或周期性库欣综合征。只有一项研究对所有接受垂体手术的患者进行过全面的术前皮质醇评估分析，但作者没有报道术后肾上腺机能不全的发生率。在某些研究中，尽管术前皮质醇水平正常，少数患者术后出现肾上腺机能不全。另一项研究中如果患者ACTH水平升高，对患者进行皮质醇测试，尽管尚不清楚这些患者后来是否会发生术后肾上腺机能不全。因此，尽管可能至少有部分SCAs患者有亚临床的或者周期性的库欣综合征，尚无足够的数据得出这样的结论，可能是因为这些肿瘤表现为NFAs，所以患者因此不进行常规的皮质醇增多症的测试。

其他术后结果报告中也提到SCAs和NFAs之间存在差异。一项研究观察到SCAs患者的死亡率（15%）高于NFAs的患者（4%），比率是；4例SCA患者死于肿瘤进展，但其余患者死亡原因尚不清楚。值得注意的是，一项对385例NFAs患者的研究中没有观察到ACTH免疫阳性与死亡率之间存在相关性，但是其他报道NFAs死亡率的研究没有报告ACTH染色的患者的结果。

如上所述，存在SCA转换成库欣病的腺瘤证据。虽然有这种现象的病例报道，但在大型研究中较为罕见，SCAs的转换率为0-9%。最后，还有人担心SCAs可能会进展出现垂体癌，但这种情况也很罕见。

治疗方案

与无功能性腺瘤（NFA）相比 ，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）术后病程更具难治性（aggressive），建议可以考虑在更早的时间点上进行放射治疗（ RT）。在一项对170名接受伽玛刀立体定向放射外科(SRS)治疗的NFA患者的研究中，34例SCA患者中的42%有肿瘤进展，而NFA患者中只有10%。观察到剂量> 15Gy会获益。SCA患者治疗后3年的无进展生存率为84%，8年的为52%；而NFA患者治疗后3年的无进展生存率为97%，8年的为89%。同样的,在一项多中心研究中，参与研究的NFAs患者采用伽玛刀放射外科（SRS）治疗后 ，18%的SCAs患者治疗后出现进展，肿瘤控制率为82%；相比之下，只有5%的NFAs出现肿瘤进展，且94%的患者得到了控制。增加放疗的边缘剂量预测两种肿瘤类型的腺瘤进展，ACTH染色阳性的SCAs出现进展的危险比(hazard ratio)较高。

常规放疗也被用于治疗SCA，有一些人建议在SCA患者中使用辅助放射治疗，然而，结果喜忧参半。在Baldewag的15例SCAs的研究中, 6例患者接受分割放疗，4例仍出现复发。Cho等采用常规放疗治疗4例SCAs，放射治疗后的SCAs与NFAs的治疗后复发率无明显差异。Langlois等使用放疗（RT）治疗比NFAs多的SCAs，但不知道这么做会否影响复发率。值得注意的是，在Webb的27例SCAs的研究中，有2例患者接受常规放射治疗（RT），7例患者接受放射外科（SRS）治疗。该研究作者观察到没有接受放疗的患者中42%出现复发，而11%接受放疗的的患者则只有11%出现复发。汇总放疗（RT）和复发率报道的研究，107例SCAs患者采用常规RT或SRS治疗，其中25%出现复发，而145名未接受放疗的患者中，35%相出现复发。

SCAs的分子特点表明靶向性治疗可能是一种选择。如上所述，SSTR1和SSTR2 mRNA在SCAs中的表达高于库欣病腺瘤；而在两种肿瘤类型中，SSTR3和DRD2表达相似。然而，仍然可观察到，和在库欣病患者中一样，多巴胺受体激动剂和生长抑素受体配体在SCAs患者中具有良好的临床疗。最后，有一个报道使用贝伐单抗（bevacizumab）治疗一例血管内皮生长因子免疫反应性的难治性SCA垂体癌后病情稳定的报道。

细胞毒性化疗在难治性SCAs和SCA垂体癌方面也可能有用。如上所述，SCAs可以显示MGMT免疫染色较低至缺失，提示替莫唑胺可能是有益的。然而,尽管有人观察到这些肿瘤对替莫唑胺有部分反应，在SCA垂体癌中其他的效应较差。 一项研究表明，最初是静止性的肿瘤与替莫唑胺无效应有关。添加卡培他滨（capecitabine）已经被证明会改善替莫唑胺的效应，卡铂（carboplatin）联合依托泊苷（etoposide）治疗会使SCA垂体癌病情稳定，软脑膜播散种植灶缩小（regression of leptomeningeal deposits）。

结论

静止性促肾上腺皮质激素垂体腺瘤（SCA）的肿瘤发生、发病机制和生长的分子机制的研究将有助于更好地描述SCAs的特点并确定新的、更有效的SCAs多模态治疗的方法。