【综述】原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展

《Future Oncology》杂志 2019年8月6日 在线发表黎巴嫩、美国、希腊的Rassy E , Zanaty M , Azoury F , Pavlidis N .撰写的综述《原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展Advances in the management of brain metastases from cancer of unknown primary》（doi: 10.2217/fon-2019-0108）。

原发灶不明的癌症占所有癌症的3-5%，而对上述癌症的充分检查并不能确定原发肿瘤。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特殊亚型是一个缺乏标准化诊断和治疗方案的临床挑战。该病主要在60岁男性患者中诊断，患者主诉头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫。对BMCUP患者的治疗依靠局部控制和全身性治疗。手术或立体定向放射外科治疗和/或全脑放射治疗似乎是BMCUP治疗方法的基石。全身性治疗仍然是必要的，因为原发灶不明的癌症在概念上是转移性肿瘤。化疗的益处令人失望，而靶向治疗和免疫检查点抑制剂的益处仍有待评估。本文就原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的诊断和治疗进展作一综述。

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学

尽管有了重大的分子学突破，但人们对原发灶不明的癌症（CUP）的生物学仍然知之甚少。血管生成的激活路径(CD34, VEGF[血管内皮生长因子])伴同时并存的缺氧， AKT/SGRP轴，b-catenin/Wnt轴，c-MET轴，如p53的癌基因过表达，以及上皮-中胚层转化的表达（expression of epithelial–mesechymal transition）都已被报道。最重要的是，原发灶不明的癌症（CUP）的特点是强烈的染色体不稳定（intense chromosomal instability），从而可解释不常见的临床表现、化学抵抗性及预后不良。

在免疫周期的根除阶段（the eradication phase of the immune cycle），原发灶不明的癌症（CUP）表现为体积小、休眠(dormant)或衰老(senscent)的状态。在免疫周期的平衡阶段(the equilibrium phase)突变的累积(accumulation of mutations)导致出现具有转移潜能的免疫逃逸变异(immunological escape variant with metastatic potential)。因此，0.5-1 cm的小肿瘤可能出现转移可能。脑转移瘤启动细胞（The brain-metastases initiating cells）在内渗入血管（intravasation）、通过血流循环（circulation through the bloodstream）、在大脑实质的血管紊乱点和动脉终点的沉积（deposition at the points of vessel turbulence and arterial end points in thecerebral hemisphere），以及在增殖扩散（proliferation）之前，在顶叶(85%)、小脑(10%)、脑干(3%)的外渗（extravasation）逃避免疫系统（evade the immune system）。

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者存在的原发肿瘤主要发生在肺(53.1-80%)、胃肠道(3.9%)及泌尿生殖系统(2.9%)，其他转移的部位在骨骼和肺部。特定的转移性模式已被描述，如原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者并发肾转移瘤的原发部位在膀胱，而那些同时有骨转移的患者会存在乳腺癌，肺癌，非何杰金淋巴瘤或睾丸癌。

新发现的证据表明，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)的特征可以确定转移性肿瘤的来源，能简单快速替代肿瘤活检。循环肿瘤细胞（CTCs）曾只对已知原发肿瘤的患者进行检查，但循环肿瘤细胞（CTCs）可在原发灶不明的癌症（CUP）分型时能仍有临床指征。在一种情况下，研究系列中包括两例原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者(20%)，采用the CellSearch kit和CellTracks AutoPrep系统(Veridex LLC)从外周血中分离得到循环肿瘤细胞（CTC），并使用CellTracks Analyzer（分析仪）(Veridex LLC)进行表征（characterize）。遗憾的是，作者没有报道循环肿瘤细胞（CTC）在BMCUP患者亚群（subset）中的表现。

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的 诊断 

在脑转移患者中，完整的检查需要确定脑转移瘤和原发肿瘤。在进行深入的检查后，没有发现原生部位的情况下，原发灶不明的癌症（CUP）的诊断需要有病理证实的转移癌。最初的方法针对脑转移瘤通过立体定向活检或开颅手术或对认为可能的原发性肿瘤进行活检，需要进行组织病理学的识别。

组织病理学

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的临床图像与原发性脑肿瘤相似，但在脑实质内的转移倾向的区域似乎存在差异。因此，组织学诊断是强制性的，尤其是在那些有单独的增强但无转移性脑部病变的患者(占患者的11%)。

大多数病人要接受脑转移瘤的活检术。这常会缩小潜在原发肿瘤的选择范围，而不能得出一个定性诊断(one specifeic diagnosis)。有效的是，脑转移瘤的光镜和免疫组织化学染色检查与原发性肿瘤无关。这些活检经CAM 5.2、WSK和GFAP免疫组化染色证实大部分为腺癌。常见的CK7和CK20染色将诊断分别导向肺、乳腺或胃肠道腺癌。肺癌和乳腺癌被GCDFP-15、TTF-1、ER和PR染色进一步区分。

血清肿瘤标志物

原发灶不明的癌症（CUP）患者通常有几种血清肿瘤标志物的非特异性地过度表达。血清上皮肿瘤标记癌胚抗原,CA15-3,CA-125，CA19-9,α-甲胎蛋白（fetoprotein），β-人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin）不提供任何诊断、预测或预后益处。然而，它们可能在支持原发诊断中具有诊断效用，例如低分化中线分布的癌患者的β-人绒毛膜促性腺激素和α-甲胎蛋白（fetoprotein），男性骨转移瘤患者的前列腺特异性抗原，原发性浆液性腹膜腺癌（primary serous peritoneal adenocarcinoma）患者的CA-125，孤立腋窝腺癌（isolated axillary adenocarcinoma）患者的CA 15-3。

常规成像和PET/CT扫描

脑部MRI可以对脑实质进行完整的评估。广泛的诊断工作被应用来以便在原组织引导下进行治疗。历史上，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的标准方法包括胸片和腹部及骨盆的CT扫描，而胸部CT扫描的作用没有得到了很好的确认。最近的一项分析表明，放射影像学肺检查显然仍然是原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者检查流程（work-up）中最好的初步步骤。没有明确怀疑的进一步辅助临床研究（paraclinical investigation without a clear clinical suspicion ）可能不应该进行，因为只有14%的患者会真正受益于此。这个检查流程（work up）可能没有帮助，因为原发位置在通常在确定脑转移瘤2-3个月得到确定确定。然而，原发肿瘤仍有13-48%未被发现。在确定原发肿瘤之前，脑转移瘤治疗通常可接纳这个窗口期。

¹⁸F-FDG PET是一种快速成像工具，可以检测出原发灶不明的癌症（CUP）病灶，缩短诊断时间；然而,出现假阳性的发现，会导致无效的诊断步骤。肺和口咽是PET/CT扫描假阳性率达15%的两个最常见部位。FDG PET/CT扫描呈假阳性是由于良性炎症病变，肺梗塞和肺栓塞。原发性肿瘤经PET/CT扫描的检出率范围为9.8 -75.3%。PET/CT扫描研究的荟萃分析显示合并检出率为40.9%，各研究间具有较大的异质性(I² = 95.9%)。此外，还有两篇轶事性报道显示PET/CT扫描在指导治疗决策方面具有有益的作用，进一步研究评估PET/CT扫描在原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)中的作用显示，其定位原发肿瘤的功能是可变的(表1)。包括189例患者的原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)最大资料组得出的结论认为PET/CT扫描与胸部/腹部CT扫描在原发病灶定位上具有等价性，因为大多数原发肿瘤为肺癌。然而，PET/CT扫描在识别转移瘤位置方面有更高的准确性；因此，更好地预测预后不良的患者。

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)治疗

从过去来看，脑转移瘤的治疗仅依赖于可的松，但最近放射治疗的作用将中位总体生存率(OS)从2个月提高到6个月。实际上，最近几十年原发灶不明的癌症的脑转移瘤患者的生存率已经有实质性的提高(HR: 0.46；95% CI: 0.29-0.72。在回顾性研究的基础上，对4个以上病变的患者进行全脑放疗(WBRT)，而少于4个病灶的患者的治疗是切除术(如果可切除的话)或放射外科手术(如果无法切除)联合或不联合全脑放疗(WBRT)。然而，这种方法依赖于对在很长一段时间内招募的一小部分病人处理的回顾性研究系列，并没有考虑到在脑转移的治疗方面所取得的进展(表2)。目前，脑转移瘤的治疗以每个患者的预后为指导，可以通过基于年龄、一般表现状况、原发肿瘤的控制和转移瘤部位计算递归分割分析分级（the recursive partitioning analysis class）来估计。患者具有良好的递归分割分析分级（the recursive partitioning analysis class），有放射抵抗性的肿瘤及病变造成肿块占位效应，出现包括癫痫发作、神经功能障碍、脑积水和头痛都是适合手术治疗的对象。

局部治疗

过去，手术是原发灶不明的癌症的脑转移瘤的唯一治疗选择，尽管其总体生存（OS）获益并不显著。然而，完全切除肿瘤仍然是可切除转移瘤患者治疗的基石，而未完全切除转移瘤患者的预后较差(中位总体生存期[OS]: 9.5 个月相比3个月；1年的总体生存率：41%相比12%)。其他预后因素包括转移瘤的数量和位置(表2)。成像技术(弥散张量成像、功能性纤维跟踪成像)和神经外科技术的进步带来可切除性（resectability）更高唤。清醒手术(awake-surgery)用于映射特定的功能以及例如躯体感觉诱发的运动诱发电位神经，有时还有视觉和听觉诱发电位（visual and auditory evoked potentials）的监测是有利的，会帮助神经外科医生在保留重要功能和最小化神经障碍的同时切除多发转移瘤。假设辅助放疗可以根除微转移性疾病，并能实现更高的局部控制。第一次尝试全脑放疗（WBRT）的试验令人失望，因为68.3%的患者有颅内疾病的进展。在后期的临床试验中，全脑放疗（WBRT）联合放射外科治疗所达到的局部控制率为91.3%，颅外进展是死亡的主要原因。对原发灶不明的癌症的脑转移瘤的主要报道的研究系列的分析(168例患者，近812处肿瘤)显示接受放射外科治疗(16-20 Gy)的患者中位总体生存期（OS）为6-35个月，局部控制率为81.9-100%。不同发表的文章之间的总体生存率的结果存在的差异，可能是由于原发灶不明的癌症（CUP）患者的异质性以及治疗方法的差异。不良结果的预测因素包括年龄较大、一般表现状况不佳、颅外转移以及多发性脑转移瘤。与全脑放疗（WBRT）相比，立体定向放射外科（SRS）有几个优点，包括副作用更少、在单个工作日内完成治疗，从而能继续进行其他全身性治疗，并有可能在未来进展时提供全脑放疗。此外，立体定向放射外科能尽可能多地保留正常脑组织，从而潜在地保持认知功能和生存质量。目前的证据提示总体脑转移瘤体积可能是比脑转移瘤数目更好的替代指标。事实上，JLGK0901研究表明，使用立体定向放射外科（SRS）治疗5至10处脑转移瘤患者的中位总体期(OS)与治疗有2 - 4处脑转移瘤患者的相当。此外，神经功能下降的情况也是完全相同的（idertical）。

不适合手术的病人，当每个病灶的大小低于3厘米时有良好的神经认知功能和承诺监视成像,最好采用立体定向放射外科（SRS）治疗。然而,随着转移瘤体积的增大，立体定向放射外科的局部控制作用减弱。一种解释是事实上对于大于3cm的病灶，单靶点立体定向放射外科（SRS）的耐受剂量从24 Gy降低到15 Gy。在局部治疗(立体定向放射外科[SRS] - 立体定向放射治疗[SRT])外延迟增加全脑放疗（WBRT），因为已在随机对照试验中显示。与单纯立体定向放射外科（SRS）相比，增加全脑放疗会显著增加学习和记忆功能下降的风险。由于单独接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者更容易复发，因此趋势是采用立体定向放射外科（SRS）治疗后再通过密切监测和必要时的再次治疗，而不是先期(upfront)提供全脑放疗（WBRT）。由于神经认知功能下降并导致生存质量差，全脑放疗（WBRT）现在已被保留直到姑息期（palliative stage）使用。然而,还进行了降低神经认知功能下降的努力。在这方面，RTOG 0614显示在全脑放疗（WBRT）中增加美金刚(memantine)，可延迟记忆丧失和神经认知功能下降的发生。现代放射治疗技术也得到研究，以减少海马结构的受照剂量，以努力减少记忆丧失。在RTOG 0933试验的报道中研究海马保护的全脑放疗（Hippocampal Avoidance WBRT）的神经认知能力下降作用。试验显示，生存质量较好，与使用全脑放疗治疗(WBRT)的历史对照相比,神经功能的衰退的发生也减少了。

全身性治疗

对使用化疗治疗原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)一直被抱有怀疑，因为化疗对已知原发性脑转移瘤患者的获益已经有限。此外，即使使用新的化疗药物，反应率和生存率在原发灶不明的癌症（CUP）患者也表现平平。

靶向治疗被假设对原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)有效，因为这些对靶向治疗敏感[患者大多死于肺癌。目前针对原发灶不明的癌症（CUP）的靶向治疗数据仅限于小范围的试验，其中包括稳定的脑转移瘤患者。反应率在10- 53%之间，中位中位总体生存期（OS）在7.4到12.6个月之间。然而，针对原发灶不明的癌症（CUP）的靶向治疗所获得的资料很少，发表的试验没有报告原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者的结果。

免疫检查点抑制剂的有希望的总体生存期获益使得每个病人成为这种治疗方法潜在的候选人。最初的担忧是免疫检查点抑制剂不会通过脑转移患者的血脑屏障。但最近的证据显示，这种免疫检查点抑制剂对以前治疗过的和未治疗的脑转移瘤有效而且安全。大约28%的原发灶不明的癌症（CUP）出现的微卫星稳定性高，PD-L1表达高，总体突变负荷高，可预测免疫检查点抑制剂的反应。已发表的原发灶不明的癌症（CUP）的免疫检查点抑制剂文献仅限于3例报告，但都没有脑转移瘤。原发灶不明的癌症（CUP）中的免疫检查点抑制剂的作用在前瞻性试验中得到评估(表3)。有活性的脑转移瘤和脑膜转移癌患者被排除在外，符合要求的仅限于以前治疗过的和稳定的脑转移瘤(NCT02721732，NCT03391973和NCT03396471)。

讨论

原发灶不明的癌症(CUP)治疗方法因每个病人的预后而不同。结果良好的亚群大多接受局部区域性治疗或以铂为基础的化疗，而结果不良好亚群则采用经验主义的化疗治疗。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)主要发生在结果不良的原发灶不明的癌症(CUP)患者亚群中，但似乎并不是负面的预后因素，因为原发病灶已知的与原发病灶未知的脑转移瘤患者之间的生存期并无差异。在原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者中，采用组织病理学免疫组化、血清上皮生物标志物和常规影像学的常规的检查耗费时间（time consuming），在没有确定脑转移瘤的组织来源的情况下，经常会延迟脑转移瘤的治疗。尤其是在缺乏识别原发肿瘤对生存有任何获益的情况下，确定原发肿瘤后才延迟进行治疗干预在是不合适的。PET/CT扫描由于其能更快的全身评估和更高的敏感性似乎克服了这些限制，尽管如此，假阳性并不罕见，并可能导致无效的检查(futile investigation)。值得注意的是，原发性肿瘤的识别并不总是会有一个更好的结果。最近，一项对原发灶不明的癌症(CUP）患者的II期临床试验在根据基因表达情况接受位点特异性治疗中对卡铂（carboplatin）和紫杉醇（paclitaxel）进行比较，虽然对原发部位的预测似乎具有预测价值，但1年的总体生存(OS)没有明显改善这项研究并没有报道关于原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特定亚群。然而，需要第二次活检并不罕见，虽然这并不广泛适用于孤立性脑转移患者。

已发表的关于原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的治疗的文献报道仅限于没有考虑到脑转移治疗方法进展的小型过去的研究系列。因此，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的治疗是从已知原发性肿瘤的脑转移瘤治疗推断出来的。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的局部治疗是由少于4个病灶的脑转移瘤的数量和可切除性决定的，或是切除手术或是进行放射外科治疗，而有超过四个病灶的患者则采用全脑放疗治疗。然而，最近的证据支持立体定向放射外科（SRS）治疗脑转移总体体积不大的患者中的作用，且立体定向放射外科（SRS）治疗可用于治疗5 -10处脑转移瘤患者。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的全身性化疗似乎没有达到长期获益，因为使用常规的治疗，2年的总体生存率（OS）为12.3%，3年的总体生存率（OS）为 6.6%，5年的总体生存率（OS）为 0%。靶向治疗和免疫检查点抑制剂似乎是唯一有前途的希望。这一猜测的背景是根据报道的系列显示，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)往往起源于肺癌、胃肠道癌和泌尿生殖系统癌症，对靶向治疗或免疫检查点抑制剂敏感。然而，评价这些治疗原发灶不明的癌症(CUP)方案的资料有限，缺乏关于颅内活性与安全性的准确资料。目前正在进行的评估原发灶不明的癌症(CUP)患者的试验通常排除了有脑转移瘤的患者。TAPUR (NCT02693535)，M-PACT (NCT01827384)， IMPACT2 (NCT02152254)， The Match Screening(NCT 02465060)试验正在评估在包括原发灶不明的癌症(CUP)但不包括不稳定的脑转移瘤患者的实体肿瘤中基于生物标志物的方法的疗效。CUPISCO 二期试验(NCT03498521)评估靶向治疗和免疫检查点抑制剂的疗效允许纳入，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)但排除了软脑膜转移的患者。最后，第三期GEFCAPI 04试验(NCT01540058)随机选择发灶不明的癌症(CUP)患者接受吉西他滨联合顺铂（gemcitabine plus cisplatin）或基于生物标志物的方法允许纳入脑转移瘤稳定的患者。

推荐的脑转移瘤预后评分随原发肿瘤部位而异，因为未在原发灶不明的癌症的脑转移瘤（BMCUP）中得到验证，似乎限制其外推到原发灶不明的癌症(CUP)。对原发灶不明的癌症(CUP)预后参数的回顾，已报告根据临床病理特征，包括年龄，性别，转移瘤部位和数量、组织学、一般表现状态、合并症、血清LDH（乳酸脱氢酶）、碱性磷酸酶、白细胞计数等进行分析。遗憾的是，这些参数并没有在原发灶不明的癌症的脑转移瘤（BMCUP）患者中特别确定。在对原发灶不明的癌症的脑转移瘤（BMCUP）的回顾性研究中报道的最一致的预后因素包括脑转移瘤的数目、一般表现状态、脑转移瘤的切除、活跃的脑外病变及脑干位置(表2)。

结论与未来展望

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)是一种非常具有进袭性(aggressive)的疾病，目前对其发病机制和合适的治疗仍缺乏全面的认识。，特别是在血脑屏障中驱动转移的扩散的分子和细胞机制尚未得到完全阐明。许多研究的重点是确定假定的肿瘤以指导治疗决策。然而，真正的谜团与原发灶不明的癌症的特殊生物学有关，与标准的化疗相比，特别是基于基因表达谱（gene expression profiling）的位点特异性治疗没有产生任何优势。考虑到原发灶不明的癌症（CUP）和原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的发病机制、原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)预后评分的验证以及原发肿瘤和脑转移瘤之间的预测生物标志物的一致性，还有几个问题没有得到解答。这样的数据将导致对在同质组的病人更好的分层，以设计更稳健(robust)的临床治疗原发灶不明的癌症（CUP）的试验。正在进行的研究有望更好地得出原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学、治疗原理和预后特征。

概要

·原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)主要在诉出现头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫的六十岁左右年龄的男性患者中诊断。

·对原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学知之甚少。

·最初的方法需要通过针对脑转移瘤的立体定向活检或开颅手术进行组织病理学识别。或对被认为可能的原发肿瘤进行活检。

·胸部CT扫描是原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者治疗流程的最初步骤。可以考虑PET/CT扫描找出肿瘤元凶(culprit tumour)。

·原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的治疗是根据每个患者的预后和每个肿瘤的放射抵抗性程度来指导的。全身性治疗的有效性总是受到怀疑。

·正在进行的原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的临床试验排除了临床活跃的脑转移瘤患者和软脑膜癌癌扩散患者。