【综述】对三叉神经痛的理解和管理新进展

《F1000Research》 2019年4月17日在线发表德国Asklepios Hospitals Schildautal的Obermann撰写的综述《对三叉神经痛的理解和管理新进展。Recent advances in understanding/managing trigeminal neuralgia.》（doi: 10.12688/f1000research.16092.1.）。

尽管最近在理解和治疗三叉神经痛方面有了进展，但其管理仍然是一个相当大的挑战。对不同类型的面部疼痛进行更好的分类，并对不同治疗方案的预后因素进行识别，有助于提高患者个体的生活质量。虽然治疗三叉神经痛的原则基本相同，但抗癫痫药、肌肉松弛剂和神经安定药是广泛使用的药物选择。它们最初不是为了治疗三叉神经痛而开发的。在20世纪60年代进行了充分的卡马西平安慰剂对照临床试验，至今仍被认为是最有效的药物。目前正在临床研究的新兴治疗方案包括局部肉毒杆菌神经毒素A型注射剂和一种新型钠通道阻滞剂(CNV1014802)，该药物选择性阻断Na v1.7钠通道。非药物治疗的选择是经颅直流电刺激或重复经颅磁刺激的无创电刺激，两者都需要进一步评估其适用性。对于药物治疗无效的病人，外科手术仍然是一个有效的选择，包括经皮半月神经节技术、伽玛刀手术和微血管减压。需要持续的努力来改进这些技术和预测结果，以便更好地选择患者。

引言

国际头痛学会将三叉神经痛(TN)定义为“局限于三叉神经的一支或多个分支分布的。以短暂的电击样疼痛，起病和终止时突发性为特征的单侧障碍（unilateral disorder characterized by brief electric shock-like pains, abrupt in onset and termination, and limited to the distribution of one or more divisions of the trigeminal nerve）”。修订版的ICHD-III(国际头痛疾病分类，第3版，beta版)将TN分为无或伴有持续性面部疼痛的典型的(原发性或特发性essential or idiopathic)TN。由创伤、肿瘤、带状疱疹或多发性硬化症引起的TN可分为继发性三叉神经痛。轻微的感觉过敏或感觉迟钝，这两者均经常出现，现在符合典型的TN诊断。

TN通常起自三叉神经的第二或第三支。眼神经受累可能与其他鉴别诊断有关，如严重的单侧神经性头痛发作伴结膜充血和流泪(severe unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing ，SUNCT)，幸运的是，这种情况不到5%。典型的TN发作通常持续1秒到数秒。TN也可能以不同的持续时间和强度呈簇状出现（occur in clusters of different duration and intensity ），持续可达2分钟。许多病人在发作后会有一段短的不发作期（a short refractory period），在此期间不能再通过进一步的刺激诱发新的发作。在阵发性发作（parosysms）之间，病人通常是无痛的;然而，在一些患者中，可能会持续一种钝性的（dull）、伴随的背景疼痛。解释这种伴随疼痛的病理生理机制缺失，但它似乎与较差的药物和手术结果有关。尽管许多患者最初对一线治疗有反应，但大多数治疗方法随着时间的推移往往会失去疗效，所以新的和创新的治疗选择是必要的。许多患者在药物治疗失败后会接受行手术，而另一些患者在手术长期疗效慢慢恶化后需要药物治疗。

生活质量

严重的发作可能导致无法说话或进食。许多病人对疼痛抱有持续恐惧，在任何时候甚至在发作之间都可能重现，这导致严重损害患者个人日常活动和生活质量的。日常活动、生活质量、幸福感、睡眠、情绪和整体健康状况的降低与疼痛的严重程度有关。在34%的TN患者中，甚至会影响就业。在这个病人群体中，抑郁症很常见。2 / 3的患者报告在过去24小时内有中度至重度疼痛。由于难以正确评估疾病负担，最近的一项研究评估了修订版宾夕法尼亚面部疼痛量表(Penn- FPS -R)的有效性，该量表侧重于患者与健康相关的生活质量。宾夕法尼亚面部疼痛量表(Penn-FPS)被引入作为补充简明疼痛量表疼痛干扰指数(the Brief Pain Inventory Pain Interference Index，BPI-PII)和修正版包括共有12个TN-特定的附件条目，，如“咬和嚼（biting and chewing）”、“(刷牙、剃须,等等)自理（self-care）”,和“体温变化(户外活动、空调作用,等等)”。除了问卷的有用性，这项研究揭示了一个高的疾病负担，尽管大多数纳入的患者有过充分地尝试治疗，在0- 10分的数值评定量表中平均疼痛平均值为6.85(标准偏差为2.34)。

预后因素

正确的诊断是充分治疗的最重要因素，从而获得良好的结果。区分三叉神经自发脑性头痛（autonomic cephalalgias）(如丛集性头痛、SUNCT和阵发性偏瘫)和其他颅面部疼痛综合征或持续性特发性面部疼痛是非常重要的，因为治疗方法从根本上是不同的。单纯三叉神经痛的患者可能有症状性TN (STN)(即多发性硬化症或肿瘤所致)，较难治疗。排除微血管冲突的患者，常规头部磁共振成像(MRI)可检测15%(95%置信区间[CI] 11-20%)的患者的结构原因。瞬目反射和其他三叉神经反射试验对症状性三叉神经痛（STN）患者的识别具有较高的准确性。5项独立研究显示，合并敏感性为94% (95% CI 91-97%)，合并特异性为87% (95% CI 77-93%)。诱发电位不能充分区分典型TN和STN(合并特异性64%，95% CI 56-71%;合并特异性84%，95% CI 73-92% 。

MRI在术前评估中发挥着重要作用，以确定存在微血管冲突。不同研究之间的特异性和敏感性是不同的(特异性29 - 93%，敏感性52 - 100%)，这可能与不同研究中使用的不同MRI序列有关。此外，一项对135例TN患者的大型影像学研究显示，在症状侧和无症状侧存在神经血管冲突(NVC)(89%对78%，P = 0.014;比值比为2.4,95% CI为1.2-4.8,P = 0.017)。与无症状侧相比，有症状侧严重神经血管冲突（NVC）更为常见(53%相比13%，P <0.001;优势比11.6,95% CI 4.7-28.9, P<0.001)。在98%的病例中，严重的神经血管接触最常见的原因是动脉。根据这项研究，与一般的神经血管冲突（NVC）相比，神经血管冲突（NVC）导致神经萎缩或移位(或两者皆有)与典型TN患者症状侧的疼痛高度相关。最近的一项研究报道，3-Tesla MRI检测到的神经血管接触与神经形态改变以及男性性别与微血管减压手术后的预后较好相关。极好的结果与伴随的持续性疼痛、当前年龄或病程无关。微血管减压手术后的结果仅略差；65岁以下年龄组的复发率为9.23%，65岁以上年龄组的复发率为13.33%。然而，在平均20.6个月的随访期内，这些患者有60.3%的TN复发率是由伴随的疼痛决定的，而无伴随疼痛的患者有91.8%的复发征象。抑郁、焦虑以及生活质量的下降在TN患者中很常见。据报道，大约2%的多发性硬化患者的症状与TN患者相似。TN通常在家族中遗传，但有报道称，生活在同一个家庭的人们患此病的风险增加，这表明环境因素可能会影响这种疾病。TN在两个研究家系中也存在遗传性变异，其中一个家系为常染色体显性，另外一个家系为常染色体隐性。

开发治疗方案

去年，一种新型物质完成了II期试验，取得了很有希望的结果。BIB074(原名CNV1014802，拟命名为vixotrigine，原名raxatrigine)是一种新型的状态依赖性钠通道阻滞剂（state-dependent sodium channel blocker），在去极化和静止状态下（the depolarized and resting states），它对Nav1.7钠通道的选择性和有效性优于不同的测试亚型(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.5、Nav1.6和TTX-R)。钠通道阻断量增加与Nav1.7、Nav1.2和Nav1.6刺激频率平行增加。BIB074优先靶向并抑制在癫痫发作期间诱发或由伤害性刺激（noxious stimuli）产生的更高频率(10赫兹及以上)。

II期研究采用了一种新的随机撤退药设计以显示其有效性。21天的非盲的（open-label）治疗期，使用BIB074 150 mg / d，每天3次(tid)，然后随机分为28天的双盲治疗期，安慰剂或BIB074 150 mg tid，仅用于在最后一周内表现出治疗效果的患者。其他人被认为没有反应，并退出了研究，以恢复他们之前的TN药物。相对于磨合期（the run-in period），疼痛严重程度减轻30%以上以及阵发性次数减少30%被定义为有治疗反应。67例患者被纳入研究，69%的患者完成了非盲期进入双盲期。

在所有主要和次要结果中，BIB074能够减少阵发性的次数和总体疼痛严重程度，但在主要终点没有统计意义。与安慰剂组的12%相比，阵发性减少了60%；与安慰剂组的18%相比，疼痛严重程度减少了55%。使用BIB074治疗的主要终点是33%的治疗失败率，使用安慰剂的失败率为65%，两种情况在Kaplan-Meier复发时间上有令人满意的分离。BIB074耐受性良好，没有与该药物相关的严重不良事件报告。在研究的双盲期，不良事件的情况与安慰剂相似、。结果是很有希望的，但应该记住，患者数量少，评估期短，所以这种新的治疗选择必须证明其有效性。Biogen正在计划进行一项多中心的和国际III期研究。

A型肉毒神经毒素(BoNT -A)在近年来的研究中对TN的治疗是有效的。其药理机制尚不清楚，但包括局部释放抗伤害性感受的神经肽，如谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)，以降低中枢和外周的敏感性。在一项小规模的无对照的临床试验中(N = 13)显示了注射BoNT-A后有显著的症状缓解。BoNT-A以平均3.22单位/平方厘米的剂量直接皮下注射于面部疼痛部位。BoNT-A的治疗效果在60天后慢慢消退。一项随机、安慰剂对照、双盲研究调查了84例典型TN患者，使用25 U或75 U的BoNT-A治疗:安慰剂(n = 28)、BoNT-A 25 U (n = 27)、BoNT-A 75 U (n = 29)。研究持续时间为8周。疼痛程度、疗效和副作用是研究的终点。与安慰剂相比，25 U组和75 U组在1周后的视觉模拟评分显示疼痛显著减轻，在整个研究期间保持稳定。第8周时，25 U组(70.4%)和75 U组(86.2%)的应答者比安慰剂组的(32.1%)更为普遍。在25U组和75U组之间没有检测到差异。患者整体印象改变(PGIC)显示，66.7% (25 U组)和75.9% (75 U组)的患者报告疼痛症状“有不少改善(much improved”或“很大程度上改善（very much improved）”，但只有32.1%的安慰剂患者表示这一结果。只有轻微或中度的副作用被记录在案。最近一项综合荟萃分析显示，在使用BoNT-A治疗后，在0 - 10分的口头评分量表(95% CI−4.566 -−1.453,P<0.001)的综合评分中，使用BoNT-A治疗后的疗效汇总降低了- 3.009分，并证实BoNT-A的疗效有适当的证据。为了推荐使用BoNT-A治疗TN32，这些有希望的发现还需要额外的临床对照试验来证实。

 表1.三叉神经痛治疗选项

已确立的药物医疗

药物治疗和手术治疗的选项很多，应用广泛，并不是难得有效(表1)。药物治疗应该是首选，只有在尝试两次治疗失败后，患者才会考虑手术干预。33%至50%的患者在某些点可能需要外科手术干越。药物和外科治疗之间没有直接的比较研究。积极的支持小组参与可以帮助病人更好地应对自己的病情和保持药物依从性。

根据公认的治疗指南，应考虑卡马西平(CBZ)(200-1200毫克/天)和奥卡西平(OXC)(600-1800毫克/天)作为一线治疗。尽管CBZ有更强的证据,奥卡西平(OXC)通常被认为有更好的耐受性。二线治疗包括加用拉莫三嗪(400mg /day)、改为拉莫三嗪单药治疗或使用巴氯芬(40 - 80毫克 /天)40。皮莫齐特(4-12毫克/天)很少用于临床。不同的抗癫痫药物被研究在非盲下（label-open）的应用研究的患者人数少。氯硝西泮、普加巴林、加巴喷丁、苯妥英、托吡酯、丙戊酸钠和妥卡尼（tocainide） (12 mg/day)的疗效得到描述。

 

神经调节技术

对于药物治疗难治的神经病疼痛患者，神经调节提供了一种值得考虑的选择。中枢和外周神经调节是可用的，但临床证据基础非常有限。选择包括电半月神经节刺激42，周围神经刺激43,44，侵袭性运动皮层刺激45和非侵袭性皮层刺激46,47。自营病人运动皮层经颅直流电刺激(tDCS)显示优秀的功效在经典TN患者减少痛苦。十个患者接受每日刺激在20分钟共2周与阳极的马(1)或虚假的tDCS的初级运动皮层(M1)在一个双盲、随机、交叉设计。疼痛强度是语言评定量表(0-10)的主要结果变量。经鼻tDCS治疗后疼痛强度降低29% (P = 0.0008)。发作频率的降低也观察到，但没有达到统计学意义。无相关不良事件报告。2周的无嗅性tDCS对于标准治疗无效的患者来说可能是一种有价值的治疗选择。

重复性经颅磁刺激(rTMS)也是一项相对较新的技术，它引入了测试三叉神经痛患者对侵袭性硬膜外皮层刺激反应性的可能性。24例患者在5天的疗程中，对TN进行每日20赫兹的运动皮层刺激。疼痛评分至少在2周内下降了45%。另一项调查包括12名手术失败的顽固性TN患者，其中58%报告rTMS49后疼痛强度降低超过30%。

外科治疗

药物治疗难治性的患者，至少有两种适当剂量的所推荐的TN药物，包括卡马西平（CBZ），是外科治疗的候选者。病人的症状，而不是任何神经影像学检查，是这个决定最相关的因素。三叉神经痛（TN）手术治疗可以是消融性（毁损性）的对三叉神经感觉功能进行有意的毁损，也可以是仅对三叉神经进行减压并保留其正常功能的非毁损性手术。

经皮对半月神经节的治疗都是毁损性的，主要包括经皮的甘油神经切断术（percutaneous glycerol rhizolysis）、射频热凝（radiofrequency thermocoagulation）和球囊压迫（balloon compression）。据报告，90%接受这类治疗措施的患者疼痛得到缓解。大约68 - 85%的患者在1年后仍无疼痛，但3年后恶化为54 - 64%，只有50%的患者在5年后仍无疼痛。感觉丧失(50%)是最常见的副作用，对这些患者的生活质量有很大影响，其次是感觉减退(6%)、角膜麻木伴角膜炎(4%)和痛性感觉缺失（anesthesia dolorosa）(4%)。半月神经节治疗通常是小的，夜间手术，死亡率很低。

伽玛刀手术使用聚焦射线束切断后颅窝三叉神经的根。据报道，69%的患者在伽玛刀手术后一年内没有额外的药物治疗下，仍保持无痛状态。3年后，这一比例下降到52%。缓解疼痛可能需要几个星期(平均1个月)才能发挥作用（in order to develop）。据报道，有6%的患者出现感觉性并发症，延迟达6个月，包括6 - 13%的感觉异常，9 - 37%的面部麻木，这些症状可能随着时间的延长而改善。生活质量提高88%。然而，伽玛刀手术相当昂贵，限制了其更广泛的应用。这使得它成为不适合接受常规手术或患有凝血疾病或药物治疗(例如华法林)的病人的专属治疗。

据报道，微血管减压手术后疼痛得到最持久的缓解。90%的患者的最初的疼痛得到缓解。超过80%的患者术后1年无疼痛，3年后降至75%，5年后降至73%。然而，主要的手术干预包括在颅后窝开颅到达三叉神经。死亡率范围平均在0.2 - 0.5%，约4%的患者有严重的不良事件，如梗塞、血肿或脑脊液泄漏。最常见的并发症是无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）(11%)、听力损失(10%)和感觉损失(7%)6。

最近的研究集中于不同外科治疗的长期评价和常见外科技术的改进。在过去的几年中，在这方面进行了大量的研究，但大多数研究都停留在描述性的水平上，无法揭示基于证据的比较，因此只能提出间接的建议。手术干预的正确时机仍有待确定。一些专家建议对一线治疗无反应的患者尽早转诊手术，而另一些专家则要求在考虑手术之前，至少单独使用(包括CBZ)两种不同药物或联合使用两种药物。对于这两种选择中的任何一种，目前仍缺乏最终的支持证据。把对药物治疗无反应的病人转诊到外科治疗而不延误很长时间似乎是合理的。

结论

TN的治疗仍然具有挑战性，因为个体对不同治疗方案的反应可能存在很大差异。只有少数可用的治疗选项的疗效被证实符合当前循证医学的标准。然而，新的治疗选香正在上升;这是第一次，针对这种非常致残但罕见的疾病，在更大的患者群体中对某些事物（substances）进行临床测试。越来越多地系统地评估治疗失败的预后预测因子和危险因素，以便能够根据患者个人指导作出治疗决定。临床医生、研究人员和制药业的持续努力可能很快就会为TN患者提供更可忍受、更具体、更有效的治疗选择。