【综述】下丘脑内分泌肿瘤

《Journal of  Clinical Medicine》杂志2019年10月20日刊载[8(10):1741.]美国Case Western University and University Hospitals的Sylvia L Asa和加拿大University of Toronto的Ozgur Mete 撰写的综述《下丘脑内分泌肿瘤：更新Hypothalamic Endocrine Tumors: An Update》（doi: 10.3390/jcm8101741. ）。

下丘脑是合成和分泌一些内分泌肽的地方，这些肽参与调节垂体和其他内分泌靶区的激素活动。下丘脑肿瘤被认为有结构和功能的影响，包括激素分泌过多。在过去的几年中，这些肿瘤的分类已经取得了进展，生物标志物现在可以对这些肿瘤进行分类并提供准确的结构功能相关性。本文综述了该区域对代谢稳态至关重要的肿瘤，重点介绍了该区域特有的神经节细胞瘤、神经细胞瘤和垂体细胞瘤的诊断进展。

1. 引言

下丘脑是大脑底部紧邻垂体腺的一个小区域。它是许多神经肽合成和分泌的场所，这些神经肽参与调节激素的活动。参与内分泌调节的神经元轴突向下延伸至正中隆起（median eminence），较长的轴突终止于垂体后叶（longer axons terminate in the posterior lobe of the pituitary）。一些激素被释放到垂体门脉系统（the hypophysial portal vasculature），在那里它们进入腺垂体并调节垂体激素的分泌。另一些则分泌用于向远端运输（transportation distally），它们的活动主要发生在身体的其他部位。垂体常被称为内分泌管弦乐的指挥（the conductor of the endocrine orchestra）:以此类推(by analogy)，下丘脑可以被认为是书写决定基础新陈代谢、生长和繁殖以及食欲、温度和情感的音乐。

下丘脑,也被称为视上区,包括室旁核和视上核（the supraoptic and paraventricular nuclei）和几个较小的原子核产生主要的垂体调节激素,促肾上腺皮质激素的释放激素(CRH) 、甲状腺释放激素（thyrotropin-releasing）激素(CRH),促性腺激素释放激素(GnRH)和生长抑素(SST),以及抗利尿激素(也称为抗利尿激素[anti-diuretic hormone],ADH)和催产素（oxytocin）。下丘脑的中间区域包括腹内侧核（the ventromedial nucleus）和弓形核（the arcuate nucleus），腹内侧核参与控制食欲，弓形核合成生长激素释放激素(GHRH)。下丘脑后部包含乳头体，主要参与温度调节。

和大脑的其他地方一样，下丘脑是由嵌在基质中的神经元组成的，基质主要由星形细胞元素组成。有具有血脑屏障特征的血管结构，外围有脑膜。垂体门静脉系统有其独特的功能，包括控制血流和逆行血流的下丘脑漏斗部毛细血管网，垂体腺本身没有血脑屏障。

此区域的肿瘤由所述的不同成分引起。表1总结了这些内容。其他病变，包括错构瘤、囊肿和炎性病变，将不在这个综述中讨论。

表1 肿瘤分类

神经元肿瘤（Neuronal Neoplasms）	神经节细胞瘤（Gangliocytomas） 神经细胞瘤（Neurocytomas）
神经胶质肿瘤（Glial Neoplasms）	神经胶质瘤（Gliomas）
	垂体细胞瘤（包括嗜酸瘤细胞、室管膜的、和颗粒细胞变体）（Pituicytomas (including oncocytic, ependymal, and granular cell variants)）
	下丘脑和视神经胶质瘤（Hypothalamic and optic gliomas）
神经间质肿瘤（Neural Stromal Neoplasms）	神经鞘瘤（Schwannomas）
	脑膜瘤（Meningiomas）
	脊索瘤（Chordomas）
其他间质肿瘤（Other Stromal Neoplasms）	血管和间叶细胞的肿瘤（Vascular and mesenchymal tumors）
	淋巴瘤（Lymphomas）
	生殖细胞肿瘤（Germ cell tumors）
浸润性肿瘤	垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）
	颅咽管瘤
	生殖细胞肿瘤，包括畸胎瘤（teratomas）
转移性肿瘤

2. 下丘脑的临床表现

基底下丘脑肿瘤患者的临床症状和体征可分为两类:一类是由于肿瘤肿块的影响，另一类是由于肿瘤激素分泌过多。

存在临近蝶鞍区域的肿块的导致颅内压的增加和对周围结构的压迫。因此，患者会出现头痛、恶心和呕吐。他们常因视交叉的受压和拉伸（compression and stretching ）而产生视野障碍;典型的发现是双颞侧偏盲（bitemporal hemianopsia），但肿瘤对一侧的影响可能大于另一侧。极少数情况下，特大肿瘤累及和破坏下丘脑的各种核团会导致食欲改变，从而导致体重减轻或体重增加，体温调节会受到影响，在一些患者中，睡眠模式会出现紊乱（dysregulated）。包括血压失调和呼吸模式严重的改变。下丘脑在情绪控制中至关重要，它也可以被改变，从而导致心理上的变化，如发怒、混乱和抑郁（anger, confusion, and depression），以及改变控制呼吸、脉搏和血压对情绪刺激的自主反应的能力。

除对垂体的影响外，这些肿瘤的激素影响因肿瘤类型而异。由于下丘脑负责大部分垂体激素的刺激，该区域的肿瘤通常会导致垂体功能减退，除会受到下丘脑多巴胺的持续抑制，因此下丘脑肿瘤患者泌素增加的泌乳素之外；例外情况是病变浸润并破坏蝶鞍。根据下丘脑肿瘤的激素产物，患者可能会因生长激素释放激素（GHRH）过量而导致肢端肥大症，因促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过量而导致库欣病，甚至因血管加压素（vasopressin）过低或显著的高泌乳素血症而导致库欣病。GnRH的表达导致儿童性早熟。肿瘤大量产生血管加压素的患者会出现不适当多尿期（inappropriate diuresis ）综合征(抗利尿激素分泌不当综合征SIAD)，其特征是由容量负荷过量（volume overload）和低钠血症引起的体征和症状;这些症状包括恶心和/或呕吐、抽筋（cramps）、震颤（tremors）和癫痫发作（seizure），还有一些更细微的症状，如抑郁（depression）、易怒（irritability）、记忆问题（memory problems）和幻觉（hallucinations）。

3.肿瘤分类

如表1所示，该区域有几种类型的肿瘤。有些是下丘脑特有的，因为它们是由下丘脑神经元组成的，但它们类似于由大脑其他地方的神经元组成的肿瘤。神经间质肿瘤（Tumors of neural stroma）包括胶质瘤，但也包括那些来自修改的特殊胶质细胞称为“垂体后叶细胞（pituicytes）”。其他发生在这个区域的病变不是这个位置特有的，但对鉴别诊断很重要。

3.1.神经元肿瘤

神经节细胞瘤（Gangliocytoma）是一种分化良好、生长缓慢的肿瘤，由成熟神经元组成，类似于正常的下丘脑神经元。偶然的肿瘤（Occasional tumors）可能有肿瘤胶质成分（neoplastic glial component）；这些罕见的肿瘤被称为“神经节胶质瘤（gangliogliomas）” 。在过去，这些肿瘤被分类为“下丘脑错构瘤（hypothalamic hamartoma）”或“迷芽瘤（choristoma）”，但这些术语不应该再使用，特别是因为“下丘脑错构瘤”现在被认为是一种不同的实体。许多此类肿瘤都与腺垂体病理相关。大多数与肢端肥大症和GHRH的产生有关，但其他激素过量的临床表现包括库欣病、高泌乳素血症和性早熟。对于是否应称为“下丘脑（hypothalamic）”，存在一些争议，因为它们偶尔可能纯粹是在鞍内，但肿瘤细胞分化明显是在下丘脑。

这些肿瘤由大小和形状各异的大的成熟神经节细胞组成，胞浆中含有大量Nissl物质(图1);它们可能是双核的（binucleated），甚至是多核的（multinucleated）。通过电子显微镜，它们类似于下丘脑神经元。他们有突触素、MAP2、S100和NeuN，以及突出轴突和树突的神经纤维细丝（neurofilaments that highlight the axons and dendrites）染色。神经胶质细胞要素（Glial elements）使用胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein ，GFAP)识别。核分裂象并不常见，Ki-67/MIB-1标记指数通常很低。一些肿瘤的胶原基质中有局灶性钙化（focal calcification in their collagenous stroma），并可能有血管增生。通常有混杂的腺垂体（intermingled adenohypophysis），可能是非肿瘤性的（nontumorous），但更常见的是它也是肿瘤性的（neoplastic），甚至可能掩盖神经元成分（camouflage the neuronal component）；在超微结构检查中，通常可见两种细胞类型密切相关（intimate association）。免疫组织化学识别下丘脑激素,包括GHRH,胰高糖素（glucagon）、生长抑素（somatostatin）、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP),促肾上腺皮质激素释放激素CRH) ,促性腺激素释放激素(GnRH),胃泌激素（gastrin）,脑啡肽（encephalin）,血管加压素（vasopressin）、催产素（oxytocin,）,甘丙肽（galanin）,和5 -羟色胺(serotonin ],但有些也被报道表达腺垂体激素，如泌乳素，和阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin）产品，如促肾上腺皮质激素(ACTH),β内啡肽（endorphin）,β脂解激素（β-lipotropin）。

图1下丘脑神经节细胞瘤伴生长激素细胞瘤。(a)苏木精和伊红(H&E)染色确定两个细胞群;(b)神经细丝突出神经元;(c)生长激素释放激素(GHRH)定位于神经元；(d) PIT1染色的是生长激素细胞的细胞核核，而不是神经元(箭头)。

尚不清楚这些病变的发病机制，但它们与腺垂体瘤的频繁联系提示有一个共同的病因。一种可能是常见的刺激，在多发性内分泌瘤1型患者中出现这种病变支持了这一点。然而，另一种可能是趋异分化（divergent differentiation ）或分化转化，这一假设得到了最近关于垂体转录因子PIT1在此类肿瘤的神经节细胞中细胞核的反应（nuclear reactivity）的报道的支持。

神经细胞瘤（Neurocytoma）是一种罕见的下丘脑肿瘤，与其他中枢神经系统(CNS)神经细胞瘤有关，这些神经细胞瘤要么起源于“中枢（central）”，起源于侧脑室，或起源于“侧脑室外（extraventricula）”，起源于大脑半球、脑干、小脑或脊髓。这些由小神经元组成的肿瘤通常是低级别的，有丝分裂象不明显，Ki67增殖指数低于2%;偶尔肿瘤坏死、微血管增生、每10个高倍视野下有3个或3个以上有丝分裂或Ki-67标记指数>3%,肿瘤被归类为“不典型性（atypical）”，并与较差的预后相关。

下丘脑的神经细胞瘤通常以肿块病变出现，大多数是由于血管加压素分泌过多导致的SIAD（抗利尿激素分泌不当综合征）。有一例肢端肥大症是由于这种肿瘤产生GHRH（生长激素释放激素）导致的，有些还没有产生激素的特征。一些被报道为“嗅神经母细胞瘤（olfactory neuroblastoma）”(也称为嗅神经母细胞瘤[esthesioneuroblastoma])的鞍区或鞍旁肿瘤，可能实际上是下丘脑神经细胞瘤肿（esthesioneuroblastoma）。

组织学表现为单片状（monotonous sheets）和小到中等大小的圆形细胞巢状，在血管纤维神经网（vascular fibrillary neuropil）中偶尔形成玫瑰花状结构（rosette-like structures）(图2)。肿瘤细胞核圆形到椭圆形，细粒染色质（finely granular chromatin），有多个核仁；胞浆从淡嗜酸性到嫌色性（pale eosinophilic to chromophobic），呈颗粒状。神经网（neuropil）内偶有嗜酸性透明小珠（acidophilic hyaline globules），类似垂体后叶的Herring小体。可能有纤维化和钙化。有丝分裂和微血管增生是罕见的，提示更具进袭性(aggressive)的肿瘤。电子显微镜显示多边形肿瘤细胞，具有多个细长的神经突起，微管和致密的核心分泌颗粒，与突触连接相关。免疫组织化学在细胞质中定位突触素、嗜铬颗粒- A和神经纤维细丝（neurofilaments），并在细胞核中定位可变的NeuN（神经元）和甲状腺转录因子1 (TTF1)；可能表达S100蛋白、钙网膜蛋白（calretinin）和CD99。血管加压素在引起SIAD（抗利尿激素分泌不当综合征）的肿瘤中被发现，生长激素释放激素（GRH）在一个肢端肥大症中被报道。

图2 下丘脑神经细胞瘤。(a) H&;E在丰富的神经网中发现小的圆形细胞，并有膨胀的神经轴突，类似Herring小体；b)神经细丝突出神经元和神经纤维网；(c) TTF1修饰某些神经元；(d)肿瘤细胞表达血管加压素，并突出被称为Herring小体的轴突末端。

这些肿瘤的鉴别诊断包括腺垂体神经内分泌肿瘤、副神经节瘤（paraganglioma）和嗅觉神经母细胞瘤。这些肿瘤的角蛋白、垂体转录因子、激素以及酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase都为阴性，因此可以区分前两种；TTF1和下丘脑激素为阳性，则可以在分化和起源方面将其识别为下丘脑而非嗅觉的。

尚不清楚鞍区神经细胞瘤的发病机制，但可以从脑室外神经细胞瘤的分子研究中获得一些信息。这些肿瘤不存在在其他脑瘤中看到的改变，如O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)启动子的甲基化，1p/19q的共缺失，或异柠檬酸脱氢酶同型（isocitrate dehydrogenase enzyme isoform 1  [IDH1])、IDH2、α-internexin或Tp53的突变。基于阵列的比较基因组杂交（array-based comparative genomic hybridization）检查的两个肿瘤显示多个染色体位点（loci）不同的损失和获得。有一例报道表皮生长因子受体(EGFR)基因多体性（polysomy of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene ）。

3.2.神经胶质肿瘤(Tumors of Glia)

垂体细胞瘤(Pituicytoma )是垂体后叶一种特殊的改良的胶质细胞肿瘤。这些细胞被称为“垂体（后叶）细胞（pituicytes）”，因此得名。此肿瘤以典型的梭形细胞肿瘤形式被确认为垂体细胞瘤，但有几个变异最初被错误分类;其中包括“梭形细胞嗜酸细胞瘤（spindle cell oncocytoma）”，以前称为“腺垂体的梭形细胞嗜酸细胞瘤（spindle cell oncocytoma of the adenohypohysis）”和“颗粒细胞瘤（granular cell tumor）”以及“鞍区室管膜瘤（sellar ependymoma）”。对正常垂体后叶的仔细研究表明，垂体（后叶）细胞有几种不同的类型，包括嗜酸瘤细胞型（oncocytic）、颗粒细胞型（granular cell）和室管膜（ependymal ）型，它们解释了垂体细胞瘤的不同类型。与来源于基底下丘脑并表达TTF1(克隆SPT24)的正常垂体类似，这些肿瘤都有TTF1转录因子的标志性表达。

垂体细胞瘤是一种激素不活跃的鞍内或鞍上肿块，常表现为头痛、视觉障碍和垂体功能减退。颗粒细胞变异倾向于生长缓慢，通常是一个小的，临床无症状的偶然发现；许多人只在尸检中被看到。尽管这些肿瘤位于垂体后叶，但很少与尿崩症相关，但这可以通过下丘脑中分泌血管加压素的神经元的细胞体保持完整来解释。

垂体细胞瘤的特征是拉长的嗜酸性梭形细胞形成交错的束（elongated eosinophilic spindle-shaped cells forming interlacing fascicles ），称为“席纹状模式（storiform pattern）”(图3)。肿瘤细胞具有明显的细胞边界和极小的细胞核异型性。嗜酸细胞变异(梭形细胞嗜酸细胞瘤)由丰满的上皮样细胞（plump epithelioid cells ）和更丰富的嗜酸性颗粒状细胞质（eosinophilic granular cytoplasm）组成。颗粒细胞变异为多边形细胞，具有明显的颗粒状嗜酸性细胞质（conspicuous granular eosinophilic cytoplasm），室管膜细胞变异为室管膜型菊形团（ependymal-type rosettes）。电镜观察，肿瘤细胞呈梭形或多边形，桥粒（desmosomes ）和细胞间连接结构良好（intercellular junctions），无分泌性颗粒;嗜酸瘤细胞变异有大量的扩张的线粒体（abundant dilated mitochondria），而颗粒细胞变异有吞噬溶酶体（phagolysosomes），伴有电子致密的膜状碎片（electron-dense membranous debris）。

图3垂体细胞瘤。(a)典型垂体细胞瘤的H&E显示梭形细胞形成束;(b)由圆形细胞和颗粒性嗜酸性细胞质组成的嗜酸瘤细胞变异;(c) TTF1修饰肿瘤细胞的细胞核;(d)肿瘤细胞表达S100。

免疫组化定位可能是局灶性或弱的S100蛋白，波形蛋白和GFAP；上皮膜抗原(EMA)通常呈阳性，但也可能是阴性。垂体细胞瘤对突触素（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白（chromogranin）、神经细丝（neurofilaments）、角蛋白（keratins）以及腺垂体转录因子和激素、CD34、bcl-2、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin）和肌间线蛋白（desmin）都呈阴性。他们持续有TTF1染色。它们也表达galectin-3（半乳糖凝结素-3），但这不是一个显著的特征。嗜酸瘤细胞变异对线粒体抗原强染色（stains avidly）。颗粒状细胞肿瘤对CD68、α-1-抗胰蛋白酶（antitrypsin）、α-1-抗胰凝乳蛋白酶（antichymotrypsin）和组织蛋白酶（cathepsin）B等溶菌酶（lysozymes）生物标志物表现出反应性，并对周期性酸性Schiff (PAS)染色（the periodic acid Schiff (PAS) stain）呈强烈阳性。

神经胶质瘤（Gliomas）出现在下丘脑、附近的视觉通路或第三脑室下部区域是很少见的。它们可以类似腺垂体神经内分泌肿瘤，表现为鞍旁肿块和鞍区肿块。该部位进袭性最强的胶质瘤被报道为原发性垂体肿瘤放射治疗的后遗症。该区域最常见的胶质瘤是毛细胞性星形细胞瘤（the pilocytic astrocytoma），又称“视神经胶质瘤（optic glioma）”，多见于儿童和青少年，可能与神经纤维瘤病I型(NF1)有关。生物学上更具进袭性的变异被归类为毛细胞黏液样星型细胞瘤（pilomyxoid astrocytoma），在婴儿中最常见。

3.3.下丘脑的其他肿瘤

许多其他肿瘤可发生在下丘脑及其周围[79]。有些是浸润性原发性垂体瘤（infiltrating primary pituitary tumors），多为垂体神经内分泌瘤(PitNETs)，也有颅咽管瘤。畸胎瘤和生殖细胞瘤发生在中线，并可累及下丘脑。偶尔，与颅神经相关的神经鞘瘤出现在鞍旁区，脑膜瘤可见于下丘脑硬脑膜。脊索瘤可能起源自斜坡，多种类型的血管和间叶细胞肿瘤（mesenchymal neoplasms）已被报道。该区域唯一的血管病变是血管球瘤（the glomangioma），它被认为起源于下丘脑垂体门脉系统的下丘脑漏斗部的毛细血管网（gomitoli）。在这个位置淋巴瘤是罕见的，但它是一个涉及组织细胞的位置（a site of involvement by histiocytoses）。

4. 病理学诊断的影响

在下丘脑肿瘤分类中，病理学的重要性是显而易见的，因为在这个区域可以发生对体内平衡至关重要的大量的（the vast array of）病变。这篇综述只关注肿瘤，但其他肿瘤样病变也会发生，包括囊肿和炎性病变。临床病理相关性的重要性无论如何强调都不会过分，特别是对于激素活跃的肿瘤，适当的生物标志物的应用在确定每一个下丘脑病变患者准确的病理诊断和治疗方案中起着至关重要的作用。