【综述】放射外科，再程放疗和近距离放射治疗（下）

《Pediatric Blood & Cancer》  2021 年5月刊载美国的Dheerendra Prasad, Tamara Vern-Gross, Suzanne Wolden撰写的综述《Radiosurgery, reirradiation, and brachytherapy 》（doi: 10.1002/pbc.28531.）

 放射外科和近距离放射治疗是潜在有用的治疗技术，在儿科肿瘤学中很少应用。它们通常用于复发或转移性肿瘤的再程放射治疗。对儿童的复发肿瘤再程放疗，因关键器官的耐受性和总体长期剂量依赖并发症的潜在风险而复杂化。我们回顾了目前支持对儿童患者再程放疗和放射外科及近距离放射治疗的文献。

2.3室管膜瘤

原发性儿科室管膜瘤的治疗标准包括最大限度地行安全切除后再进行放疗。尽管做了这些努力，仍有1/3的患者可能发生局部复发，这取决于不同的危险因素，而只有不到25%的患者能够获得长期的生存结果。复发的中位时间约为13-25个月，但可发生迟至80个月。在这种背景下，化疗没有显示出明显改善预后。治疗通常包括手术切除和/或最终放疗。几个系列已经证明了再程放射对这些患者的疾病预后的好处(表2)。复发室管膜瘤的治疗取决于疾病的受累程度和患者/家庭的医疗目标。SRS对尤其是有局部复发的患者有好处。

在接受分割放射治疗的儿童中，治疗效果得到改善且毒性较低，观察到单次分割放射外科治疗毒性较高，且出现坏死。在Merchant等人的报告中，13例患者接受了复发性疾病的常规分割放疗，中位剂量为52.2Gy，中位总剂量为111.6Gy。在30个月的中位随访中，发现有10例患者存活，无疾病迹象(没有任何毒性，包括放射性坏死)。Hoffman等人采用分割方式治疗了12例患者，3次分割照射8 Gy。中位无事件生存期(EFS)为3.4年。其中6例患者出现放射性坏死，但3例无症状。无患者死于与治疗相关的原因。Bouffet和他在患儿所在医院的团队比较了初始治疗不包括放疗的历史队列的结果；因此，在复发时，没有开始再程放疗作为补救性治疗。当两个队列进行比较时，生存结果有显著差异，3年总体生存率（OS）分别为81% ± 12%和7% ± 6%，接受再程放疗的患者生存率更高。此外，再程照疗后的复发间隔时间(3年PFS 61%± 15%)明显高于首次复发(3年PFS 25%± 11%) (P = 0.03)。在进一步进行放疗前行手术切除时表达γH2AX的肿瘤预测在再程放疗后延失败而接受治疗，其中10例也接受了CSI治疗。大体(gross)疾病接受总剂量54 Gy的再程放疗。中位随访81.5个月，中位总体生存期（OS）为75.1个月。接受局灶性失败治疗的46例患者中，有25例失败进展(其中11例只是远处失败)。在接受CSI治疗的45例患者中，有27例发生失败。在接受CSI治疗后再予推量治疗的10例患者中，没有一例患者出现仅有远处的失败（none developed a distant‐only failure）。3级或4级放射性坏死10年累积发生率为7.9%。作者证明了CSI的获益，即通过防止因局部复发而再次接受放射治疗的患者随后的远处复发:这将转移性复发患者远处失败的风险降到最低。法国儿童癌症协会描述了31例复发儿童在标准治疗后接受33次全剂量再程放疗的结果。中位随访37个月(范围，0-107个月)，中位局部无复发生存期31个月(范围，2-63个月)，中位OS 34个月(范围，3-63个月)。预后良好的预测因素包括先接受手术的患者而不是仅接受再程放疗的患者。该文报告1例放射性坏死，脑干平均最大BED(α/β=3)为106.2 Gy。最佳剂量取决于这些因素。受治疗方式和开展治疗地区的影响，各机构的剂量约束各不相同。在CSI治疗过程中，Merchant和他的同事将之前治疗过的上颈部和脑干的剂量降至16.2 Gy，其他患者如果在>1年以前接受了初始放疗，则上颈髓的放疗剂量在以往照射的50%左右；取决于复发的位置,疾病的参与程度,和从以前的治疗的时间间隔,使用CSI再程放疗,局部使用大分割RT, SRS,分割立体定向放射治疗(FSRT)或标准分割都是潜在的治疗方案,应该由经治放射肿瘤科医生处置，并与病人和家人共同作出决定。

2.4髓母细胞瘤

复发的髓母细胞瘤患者预后较差，预期总体生存期（OS）为2年的<25%。各种治疗技术不同，包括颅脑脊髓照射(CSI)、立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射治疗（FSRT），已经在部分患者中证明了作为补救性治疗的作用，可以减少远处失效的风险，但其潜在的毒性代价可能是不可逆转的。发表的Merchant和Bouffet的系列研究已经证明，通过辅助CSI照射，再程放疗剂量设置在36 Gy，有总体生存期（OS）的获益(表2)。其他人则发现,年龄不到三岁的儿童是部分不能获益的人群,而Tsang等人则证明,辅助放疗有利于减少远处的失败,尤其是在病人被发现携带有1q gain(q染色体长臂获得一部分基因片段)。

 2.5生殖细胞肿瘤

生殖细胞肿瘤(GCT)已被证明是单独放疗治疗可以高度治愈的。在这一人群中可以发生晚期复发（late recurrence），需要密切长期随访，定期间隔进行神经轴成像以发现早期无症状的疾病。复发时的症状性疾病与较差的预后相关。

在颅内生殖细胞肿瘤局部复发的背景下，报告显示这些肿瘤对化疗和再程放疗均很敏感。化疗显示出良好的应答率;然而，单靠全身治疗可能不足以长期控制疾病，患者可以从单独再程放疗或化疗和再程放疗的联合治疗中获益。若不进行放疗，许多患者仍有发生复发的高风险。复发性疾病的辅助再程放疗，特别是位于鞍上池或松果体区域时，可能受到视觉器官或脑干的限制，需要更多的分割方式。Hu和他的同事报道患者复发后的3年生存率为83.3%。

2.6儿科肉瘤

初始主要治疗后发生复发的患者有很大的死亡风险。与补救性治疗后不良预后相关的主要特征包括年龄、不良部位、不能切除的疾病、远处失败和既往放疗已有文献证明，在肿瘤复发的背景下，特别是对能够接受手术的患者，积极的局部治疗可以改善总体生存（OS）。再程放疗也显示了作用，特别是对不能切除的疾病，并为了尽量减少与手术有关的治疗相关的并发症发生率。

在最近的儿童肿瘤学组ARST0121中，如果先前治疗疗程未达到耐受剂量，且疗程之间的时间间隔适当，则建议再程放疗。尽管如此，只有少数患者接受了第二个疗程的放疗。Wakefield和他的同事报道了23例接受或不接受再程放疗的儿童、青少年和成人局部复发性横纹肌肉瘤患者。23例患者中有12例(52%)接受了再程放疗作为挽救性治疗，中位剂量41.4 Gy(范围36-59.4 Gy)。由复发引起的3年局部无失败生存率为54%和远处无失败生存率为56%。未接受照射的患者的2年局部无失败生存率为63.6%和2年总生体存率为42% ，而接受再程放疗的患者的2年局部无失败生存率为36.3%(P = 0.55)和2年总生体存率为40% (P = 0.81) 。未接受照射的中位总体生存期为18.8个月，接受再程放疗的患者的中位总体生存期为26.1个月(P = 0.46)。与先前报道的生存结局更佳的系列相比，该系列中有52例患者有更高的风险，曾接受过放疗，包括局部和远处均有复发的患者。补救性再程放疗在预后良好的患者中显示出优势。仅有局部失败、部位有利、Group3疾病和/或胚胎组织学的患者在再程放疗后3年局部无失败生存率得到改善(62.3% vs 40%， P =0.11)。治疗耐受良好，毒性极小，最常见的是粘膜炎。2例患者发生了3级毒性，其中1例患者放置了胃造瘘管，另1例患者在7年的初始治疗后发生了继发性恶性肿瘤。

3近距离放射治疗

3.1肉瘤

近距离放射治疗最常用于小儿四肢肉瘤或头颈部、四肢和盆腔的横纹肌肉瘤。与外放疗相比，近距离放射治疗有一个陡峭的剂量梯度，并最大限度地减少正常组织暴露，因此有可能减少长期辐射引起的毒性。对于大多数肿瘤，近距离放射治疗是在最大限度的切除手术后进行的，因此与单纯大剂量外放疗相比，近距离放疗提高了肿瘤控制的潜力。在一份来自纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的报告中，75例患有各种肉瘤(包括横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤)的儿童在手术切除后接受了高剂量率的术中近距离放疗疗(处方4-17.5 Gy，距离装置表面5毫米深度)。大约一半的患者有复发性疾病，三分之一既往接受过放疗。5年的局部控制率为63%,无病生存率（EFS）为33%,和总体生存率为43%。在大约5%的患者中,以及4例(5.3%)患者接受高剂量率术中放射治疗(HDR IORT)后0.3 - 9.9年发生晚期3级毒性。他们的结论是，对于≤6岁的接受高剂量率术中放射治疗(HDR IORT)的患者，8至12Gy之间的剂量是合适的。在阿姆斯特丹Emma儿童医院的另一份报告中，18例复发头颈横纹肌肉瘤的儿童接受了消融手术、模具近距离放射治疗和手术重建(AMORE)治疗。模具近距离放射治疗采用铱192近距离放射治疗(40 - 50 Gy，深度5毫米，使用低剂量或脉冲剂量率近距离放射治疗)。局部控制率为67%，5年总体生存率为54% 。最近的一篇报道描述了237例患有阴道/子宫横肌肉瘤的女孩的临床结果，这些临床试验来自四个合作组的13个临床试验，包括COG、SIOP恶性间质瘤组(SIOPMMT)、意大利合作肉瘤研究组(ICG)和欧洲儿童软组织肉瘤组(EpSSG)。大约52%接受过放射治疗的患者接受了近距离放射治疗。在合作组之间，在COG研究中有7/30患者(23%)，在SIOP研究中有13/17患者(76%)，在ICG研究中有7/11患者(64%)，在EpSSG研究中有7/8患者(88%)，所使用的近距离放射治疗有所不同。近距离放疗后肿瘤控制率为93%。另一份来自MSKCC的报告论证了一种新型的术中高剂量率近距离治疗技术的可行性，该技术使用基于术前成像体积分割的3D打印定制应用器（customized applicators ），用于儿童复发头颈部和颅底肉瘤的其他报道也显示了肢体肉瘤和膀胱/前列腺横纹肌肉瘤切除术和近距离放射治疗后的极好的临床结果，毒性极小，长期局部控制率良好(80% - 90%)。因此，对于头颈部、四肢和骨盆原发性或复发性肉瘤的儿童，在最大限度的手术切除后使用基于靶向高剂量率后装技术的新成像，为提高肿瘤控制率和生活质量提供了可观的前景。

由于报告的高并发症发生率，如脑坏死和更先进的外放射技术的可用性，近距离放射治疗对于神经胶质瘤已经不再受欢迎，而最近，一些新的治疗策略如碘124标记的8H9抗体注射治疗DIPG和碘131标记的抗GD2抗体3F8放射免疫治疗髓母细胞瘤和室管膜瘤显示出了希望。有大量的文献关于使用腔内近距离放射治疗颅咽管瘤囊肿，这里仅对最大的一个系列进行了摘要(表3)。该技术在新诊断和复发性肿瘤中都成功地缩小了囊肿大小。在胶体溶液（colloid solution）中最常用的β发射体是磷32 (P-32)。在德国，Voges等人报道了62例患者的大型研究系列。他们采用立体定向治疗计划，使用钇90 (Y-90)或磷32（P-32）将累积剂量200cGy注入囊壁内。长期控制率为79.5%。

结论

放射外科和近距离放射治疗是治疗部分儿童原发性或复发性肿瘤的有效方法。使用现代技术，如放射外科、近距离放射治疗或质子治疗等，进行集中的高剂量治疗，降低对正常组织的照射剂量，有可能提高肿瘤控制率。然而，需要考虑关键器官的耐受性和总体长期剂量依赖并发症的潜在风险。需要进一步的临床研究来确定这些新疗法的风险和获益。