细胞的发电厂---线粒体 & 细胞衰老和死亡（第三辑）

跨入2023年，忽然感觉忙了好多，再加上最近家里接连出了一些变故，有点心力交瘁的感觉，一直都不在状态。

今天似乎能有一点心情放松，想想还未完成的连载，还是提笔动刀吧，一点一点啃，总会完成的。上期说到了端粒和端粒酶，本来这一期想说说SASP学说的，但突然觉得线粒体学说似乎大家更熟悉一些，而且我们在前两个学说里面也提到了很多关于线粒体的机制，所以这一期就来讲讲线粒体。

其实线粒体的研究是从19世纪50年代末开始的，已经快两百年了，这比我们一般的认知要早很多啊，我们先来认识一下这位科学家。

1857年，瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特·冯·科立克在肌肉细胞中发现了颗粒状结构。另外的一些科学家在其他细胞中也发现了同样的结构，证实了科立克的发现。

然后普鲁士王国病理学家及组织学家理查德·阿尔特曼将这些颗粒命名为“原生粒”（bioblast），并于1886年发明了一种鉴别这些颗粒的染色法，限于研究条件和认知，阿尔特曼猜测这些颗粒可能是共生于细胞内的独立生活的细菌。

1898年，德国科学家卡尔·本达因这些结构时而呈线状时而呈颗粒状，所以用希腊语中“线”和“颗粒”对应的两个词“mitos”和“chondros”组成“mitochondrion”来为这种结构命名，这个名称被沿用至今，这下都知道名字怎么来的了吧。

一年后，美国化学家莱昂诺尔·米歇利斯开发出用具有还原性的健那绿染液为线粒体染色的方法，并推断线粒体参与某些氧化反应。1913年，德国生物化学家奥托·海因里希·沃伯格成功完成线粒体的粗提取且分离得到一些催化与氧有关的反应的呼吸酶，并提出这些酶能被氰化物（如氢氰酸）抑制的猜想。

英国生物学家大卫·基林在1923年至1933年这十年间对线粒体内的氧化还原链（redox chain）的物质基础进行探索，辨别出反应中的电子载体——细胞色素。下面这位科学家值得要多说两句。

德国科学家奥托·海因里希·瓦尔堡于1931年因“发现呼吸酶的性质及作用方式”被授予诺贝尔生理学或医学奖。有意思的是在第一次世界大战期间，他在精英Uhlan（骑兵团）担任一名官员，并由于勇敢而被授予铁十字勋章（一级）。之所以在这里特别提一下他，是因为在1924年，他提出了一个瓦尔堡假说（Warburg hypothesis），有时亦称为瓦尔堡癌症理论（Warburg theory of cancer），是一个有关肿瘤形成的假说，认为肿瘤细胞是由线粒体呼吸作用损伤导致的，因为奥托·海因里希·瓦尔堡发现，癌细胞以及许多体外培养的细胞在氧气充足的环境下通过葡萄糖酵解取代有氧呼吸，这被称为瓦尔堡效应。瓦尔堡假说即认为，瓦尔堡效应是癌症的根本原因。当然，这个假说并不全面，但是想想这是在一个世纪前就提出来的，真的是非常的佩服

说了发现的历史，我们还是得来看看线粒体究竟是什么？

线粒体（mitochondrion）是一种存在于大多数真核细胞中的由两层膜包被的细胞器，直径在0.5到10微米左右。这种细胞器拥有自身的遗传物质和遗传体系，但因其基因组大小有限，所以线粒体是一种半自主细胞器。

线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所，为细胞的活动提供了化学能量，所以有“细胞的发电站”（the powerhouse of the cell）之称。除了为细胞供能外，线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。因此，线粒体是细胞中一个非常重要的细胞器，你可以想象一下，我们每天能这么快乐地生活，是因为它提供的能量，我们每天吃下去那么多食物的消化吸收、转化合成，也是需要它提供能量，所以一旦它熄火了，结局可想而知。

既然是发电厂，我们就能知道越是活跃的地方越需要能量，那线粒体数量就应该越多才对，Bingo! 比如我们的肝脏，由于是人体内的化工厂，异常活跃，因此每个肝脏细胞中就会有1000-2000个线粒体。

线粒体在细胞内的分布方向与微管一致，通常分布在细胞功能旺盛的区域：如在肾脏细胞中靠近微血管，呈平行或栅状排列；在肠表皮细胞中呈两极分布，集中在顶端和基部；在精子中分布在鞭毛中区。在卵母细胞体外培养中，随着细胞逐渐成熟，线粒体会在细胞周边分布发展成均匀分布。线粒体在细胞质中能以微管为导轨、由马达蛋白提供动力向功能旺盛的区域迁移，厉害吧，还似乎有自主意识一样。

这是线粒体的结构，1-线粒体外膜，2-膜间隙，3-嵴内间隙，4-嵴外间隙，5-内层，6-基质，7-线粒体嵴，8-线粒体内膜，9-内界膜，10-嵴膜，11-线粒体DNA，12-基质颗粒，13-核糖体，14- ATP合酶，15-孔蛋白。

线粒体这么奇妙的细胞器，是从何而来的呢？当然也有不少假说，其中的一种还是很有道理的，可以参考我之前的一篇小文章，《线粒体是怎样产生的？》

啰啰嗦嗦一堆，还是得回转到正题，线粒体和细胞衰老有什么关系呢？说到这个，我们想要解释清楚，还不得不说说线粒体是如何作为细胞内的发电厂的。

一说到这个，就得涉及到三羧酸循环，这里面还是挺复杂的。让我来组织一下语言，尽量简化。

我们说线粒体是发电厂，是产生ATP的地方（当然不是唯一产生ATP的地方），ATP是一种化学能，按照能量守恒定律来说，也得要有能量来源啊，是什么能量转化为ATP的呢？是质子势能，那质子势能又从何而来呢？

还是得提一提氧化磷酸化，这是一个生物化学过程，发生在真核细胞的线粒体内膜或原核生物的细胞质中，是物质在体内氧化时释放的能量通过呼吸链供给ADP与无机磷酸合成ATP的偶联反应。

所以在这个定义里面我们能看出一些端倪，一是“物质在体内氧化”，这意味着得要有物质来源，这些物质是什么，实际就是我们吃进去的食物啊，比如碳水化合物、脂质和蛋白质等等，这些消化吸收和转化后最终进入细胞成为产生能量的物质；这句话还有一个词是氧化，意味着氧气会参与到这个反应之中（实际上我们所吸进去的95%的氧气都是在这里被消耗掉的），也意味着会有活性氧的生成（在线粒体消耗的氧中约有0.2%变成了超氧化物，这是主要产生ROS的地方）；二是“呼吸链”，这个等下再讲。

一句话简单说，氧化磷酸化过程实际上是能量转换过程，即有机分子中储藏的能量传递到高能电子身上，然后形成质子动力势，再利用ATP合成酶储存在ATP中，被我们细胞或机体所利用。

上面提到的呼吸链也叫电子传递链，从上图中可以看到这个电子传递链由四种复合物组成，分别是：

复合物Ⅰ：NADH-CoQ还原酶复合物（既是电子传递体又是质子移位体）

复合物Ⅱ：琥珀酸脱氢酶复合物（是电子传递体而非质子移位体）

复合物Ⅲ：细胞色素bc1复合物（既是电子传递体又是质子移位体）

复合物Ⅳ：细胞色素C氧化酶（既是电子传递体又是质子移位体）

这些电子传递链是如何工作的呢？

这就要提到获得1978年诺贝尔奖的化学渗透假说了，其主要内容就是：

电子传递链各组分在线粒体内膜中不对称分布，当高能电子沿其传递时，所释放的能量将H+从基质泵到膜间隙，形成H+电化学梯度。在这个梯度驱使下，H+穿过ATP合成酶回到基质，同时合成ATP,电化学梯度中蕴藏的能量储存到ATP高能磷酸键。

有没有感觉就像浙江安吉天池的那个水电站，晚上用电量少电用不完的时候把水从山脚抽到山顶的天池里面，白天用量高峰的时候把水放下来带动发电机产生电能，利用白天和晚上的电价差来赚钱，嘿嘿！

所以这个电子传递链就像我们发电厂在晚上的时候，拼命把水（H+）泵到山顶（膜间隙），然后再利用重力势能（电势能或质子势能）带动发电机发电。

这个泵H+的能量从何而来，前面说过，是从我们每天吃进去的食物而来，下面这张图就能看到了。

当然这张图还不完整，除了糖代谢之外，还有脂质代谢和蛋白质代谢，都是会给我们的能量提供来源的。不同的细胞或不同的生理阶段，我们的能量来源也是会有区别的，不过在这里除了放一张下面的营养物质代谢图之外我就不展开了。

这几张图上面都有一个三羧酸循环（TCA循环），这可也是拿过1953年诺贝尔生理医学奖的哦，不过今天就不展开了，下次讲细胞代谢的时候再说。

我们是不是说完了呢？头脑清晰的肯定说，还没说完呢，你还没说这个线粒体里面那个发电机是什么？发电厂我们知道是线粒体，发电机可是发电厂的关键设备啊，线粒体里面这个关键设备是什么呢？

是ATP合酶，也是在线粒体内膜上的，也有称之为线粒体复合物Ⅴ的。这可真是一个奇妙的东西，就像发电机一样，甚至连叶片的样子都有呢。

你看这个ATP合酶的运作过程，是不是和水轮发电机的感觉一样，质子通过F0时，引起c亚基构成的环旋转，带动γ亚基旋转，γ亚基端部高度不对称，引起β亚基3个催化位点构象的周期性变化（L、T、O），不断将ADP和Pi加合在一起，形成ATP，从物理角度来说这当中涉及到几种能量的转化，先是电势能、然后是机械能、最后是化学能。

真是太奇妙了！每次谈到线粒体，让人不得不展开想象，觉得真有一位造物主所特意做的设计。

写到这里感觉是在搞线粒体的科普了，真是晕菜了！

我们从上面的描述当中可以看到，线粒体呼吸链复合体利用电子传递生产ATP, 是活性氧自由基ROS的主要来源，这个数量有多少呢？

在线粒体消耗的氧中，约有0.2%变成了超氧化物。这个比例看上去不大，但是如果考虑到人每天要消耗大约750克氧气（500-600升），那么每天产生的超氧化物就是0.046克分子。如果不被消灭掉，它在细胞里面的浓度可以达到1毫摩尔（mM）甚至更多左右，这个浓度就很可观了。

上图中打星号的地方就是ROS产生的地方，可以看见产生的地方还真不少呢！这些ROS功能似乎还各不相同。据研究，已经报道了ROS产生的拓扑结构，其表明来自线粒体复合物I的ROS主要引起氧化损伤，而由复合物III产生的ROS主要参与细胞信号转导。

当然线粒体自身也有抵抗活性氧自由基的系统，包括酶和非酶抗氧化防御系统。该系统的非酶成分，包括亲水性和亲脂性的自由基清除剂，例如细胞色素c、α-生育酚、α-硫辛酸、VC、还原型辅酶Q10和GSH。酶系统包括锰SOD（MnSOD）、CAT、GSH-Px、磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶（还原磷脂、脂蛋白和胆固醇酯上的氢过氧化物基团），以及参与氧化形式的小抗氧化分子还原的酶，如谷胱甘肽还原酶；负责保护蛋白质巯基的酶，如硫氧还蛋白还原酶；或谷氧还蛋白还原酶和过氧化还原酶。GSH由谷胱甘肽还原酶及还原型硫氧还蛋白2还原，还原酶的再生均依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced，NADPH）。线粒体中的几种抗氧化剂-氧化还原偶联反应有助于最小化线粒体中的氧化损伤。这些氧化还原反应不仅保护线粒体免受氧化损伤，而且在调节细胞氧化还原状态中也很重要。

虽然线粒体有着不错的抗氧化防御系统，但这个系统在细胞处于应激或者一些微量的细胞营养素不足的时候会出状况，不能有效地抵御自由基的攻击，从而带来损伤，也称之为线粒体功能障碍。

线粒体功能障碍多指因线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、mtDNA 的损伤等引起的能量代谢障碍，进而导致一系列相互作用的损伤过程。线粒体功能障碍可使呼吸链酶活性下降，线粒体膜电位降低，ATP合成减少，细胞内钙稳态破坏，线粒体通透性转变孔道(mitochondria permeability transition pore, mPTP) 开放，导致线粒体通透性转变以及脂肪酸的β-氧化受阻，细胞内脂肪酸蓄积，氧化应激增加，mtDNA 氧化损害致线粒体生物合成降低，进一步加重线粒体功能障碍，最后导致细胞凋亡或死亡。

线粒体超氧阴离子生成增多可与一氧化氮反应引起硝基化应激，氧化应激和硝基化应激不仅抑制线粒体呼吸酶活性，减慢呼吸链的电子传递，增加ROS产生；还可以上调解偶联蛋白表达，形成质子漏，从而降低线粒体膜电位，使氧化磷酸化解偶联，减少ATP生成。

另外线粒体中过量游离脂肪酸(FFA)的氧化是导致线粒体损伤的重要原因，线粒体膜的损伤又导致Ca离子内流（超载）、Ca2+浓度的增加会加速黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶的转化，又增加了氧自由基的生成，还会激活磷脂酶使线粒体膜磷脂大量降解，造成线粒体膜内花生四烯酸含量成倍增加，降低电子传递链的活性，呼吸链的损伤使线 粒体合成 ATP的功能发生障碍，氧化磷酸化功能受损，形成恶性循环。

而线粒体 DNA 突变累积到一定程度也可致线粒体功能障碍。由于mtDNA 是裸露的，缺乏保护性组蛋白和不完善的DNA修复机制，又紧邻呼吸链，处于高活性氧环境中，对 ROS 极其敏感而易被氧化损害导致突变 ；因为mtDNA没有内含子，故mtDNA 突变易损害基因组内重要的功能区如氧化磷酸化酶基因密码区，抑制氧化磷酸化蛋白的表达及活性，破坏线粒体功能；当mtDNA突变累积达到一定阈值时，即可导致线粒体功能障碍相关性疾病的临床症状。

线粒体通透性转变是导致线粒体功能进一步障碍，甚至细胞死亡的重要原因。线粒体膜电位下降、线粒体内ATP耗竭、游离脂肪酸增加、氧化应激、钙紊乱等因素均可刺激 mPTP 开放，尤其是氧化应激和 Ca2+ 紊乱发挥了重要作用。当mPTP呈高电导模式的长时程、不可逆性开放时，大量 H+会从线粒体内膜外返流回基质，线粒体内膜全面去极化，内膜电位崩溃，氧化磷酸化完全解偶联，ATP合成停止 ；线粒体基质外流，还原型谷胱甘肽耗竭，超氧阴离子大量生成 ；基质渗透压升高，线粒体明显肿胀，最终导致线粒体外膜破裂，释放内外膜间隙中的细胞色素 C 和凋亡诱导因子等，激活 caspase通路引起细胞凋亡或死亡。

当线粒体的膜电位下降，线粒体膜通透性增加，线粒体内促凋亡因子（例如：Cyt C、AIF、SMAC/DIABLO、HTRA2/OMI、ENDOG）释放到胞质中。CytC释放到胞内以后，与Apaf-1相互作用，在ATP和dATP的协助下形成凋亡复合体，凋亡复合体通过招募并激活Pro-Caspase9，形成Caspase9全酶。Caspase9全酶进一步激活效应Caspase3和Caspase7，启动Caspase级联反应，切割细胞中如α-tubulin、Actin、PARPA、Lamin等超过100种的底物，最终导致细胞凋亡。

当然我们也不是坐以待毙，在细胞里面还是有Bcl-2蛋白家族通过控制线粒体通透性来调节细胞凋亡。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL驻留在线粒体外膜中，抑制cytochrome c释放。促凋亡的Bcl-2蛋白Bad、Bid、Bax和Bim 可驻留在细胞质中，在接受死亡信号转导后转位到线粒体中，并在此处促进 cytochrome C 释放。Bad易位到线粒体，并与Bcl-xL形成一个凋亡前复合体。这种转位会被存活因子所抑制，该因子会诱导Bad磷酸化、导致其胞质汇集。Caspase-8接受Fas信号转导后，剪切胞质Bid；其活性片段 (tBid)转位到线粒体中。Bax和Bim响应死亡刺激，转位到线粒体中，存活因子也会离开。DNA损伤后，激活的p53诱导Bax、Noxa和Puma转录。从线粒体中释放出来后，cytochrome C与APAF-1结合，并与caspase-9形成激活复合体。虽然线粒体膜通透性和凋亡过程中cytochrome C释放的调节机制尚未完全清楚，但已知Bcl-xL、Bcl -2和Bax可影响电压依赖性阴离子通道 (VDAC)，这可能对调节cytochrome C释放有一定的作用。Mule/ARF-BP1是因DNA损伤而被激活的针对p53的E3泛素连接酶，Mcl-1是Bcl-2家族中的抗凋亡成员。

另外一项清华大学的最新研究表明，细胞还有线粒体分泌（Mitocytosis）的功能，研究者发现迁移体内存在线粒体，且这些线粒体明显异常于细胞内正常的线粒体，而在正常培养条件下，其迁移体内的线粒体并不多，但线粒体刺激以及细胞饥饿都可以明显增加迁移体内的线粒体的数量。研究者将细胞通过迁移体将线粒体释放出去的这一现象命名为线粒体分泌，把包含有线粒体的迁移体命名为Mitosome。研究者发现KIF5B、Myosin19及Drp1通过调控线粒体的运输、定位及分裂，从而介导线粒体的分泌。在外界刺激下，进入迁移体内的线粒体大部分是受损的，受损线粒体进入迁移体的机制是，受损线粒体与KIF5B结合增强而与Dynein的结合变弱，受损的线粒体更容易被KIF5B运输到细胞边缘而进入迁移体。

研究者通过对线粒体的膜电位及呼吸水平的研究，发现线粒体分泌可以维持细胞内的线粒体稳态，因此线粒体分泌可以作为线粒体质量控制的新方式。可以说，为了咱们能在这个世界开心地生活，细胞可真是费尽了心机啊！

SO，我们看到这里，应该大概清楚了线粒体损伤和功能障碍会真的影响到细胞，虽然我们有一系列的反制措施（就像对美国政客一样），但保不住有时候碰到丧心病狂的而超出控制范围，所以还是要防患于未然。

如何防范？

在应答多种刺激时细胞内会有调节代谢、生物能学和ROS效应，以促进细胞生长和存活或死亡。线粒体是这些过程的中心，因为线粒体既生成ROS以驱动氧化还原敏感事件，又应答ROS介导的细胞氧化还原状态的变化。

虽然线粒体损伤很大程度上是由ROS造成的，但我们更需要关注的是细胞内的氧化还原平衡。在低剂量时，ROS对多种生理功能起关键作用，如细胞信号传导、基因表达、免疫反应的调节及促进抗氧化防御机制。例如，已经证实至少有40多种基因在哺乳动物细胞中被过氧化氢激活。因此氧化还原平衡对细胞健康尤为重要，所以，如果我们采用高剂量的单一抗氧化剂，在细胞层面可能会引发其他营养的耗竭，且其也与细胞功能所需的生理浓度ROS相互作用，破坏氧化还原平衡，导致细胞功能障碍。

氧化与抗氧化平衡是健康的关键所在。在细胞氧化还原态，双刃剑效应不仅涉及ROS，还有抗氧化剂。生理剂量的外源性抗氧化剂可以保持或重新建立氧化还原平衡。然而，高剂量的外源性抗氧化剂（特别是单一类抗氧化剂）可能会破坏氧化还原平衡。

科学家们发现似乎植物化学物质和营养成分对健康有益，植物性食物中的物质可能比补充单一的、高剂量的化合物更安全和健康，这可能源于两个主要因素：1）一般在天然食物基质中的营养和非营养物质浓度都较低；2）植物化学成分和营养物质的复杂混合物是共同作用或协同作用的。

所以我们防范的时候就需要考虑到两个要素：

1、保障细胞的营养物质是均衡的

2、控制细胞内的氧化还原平衡

实际上这两个要素是相互影响的，如果氧化还原不平衡，会导致细胞内的营养不均衡，影响胞内的各种生化反应，细胞代谢出现障碍，损伤开始发生；反过来，营养的不均衡也会导致氧化还原不平衡。

因此给细胞提供均衡全面的营养素就显得异常的重要，这些营养素所起的作用包括：

A、帮助清除线粒体中产生的氧和氮基反应物，限制线粒体内谷胱甘肽的损失，降低线粒体蛋白损伤，提高了电子传递链 (ETC) 活性，减少 mtDNA 损伤；

B、通过增加环磷酸腺苷和蛋白激酶 A 活性来增加细胞色素氧化酶 (CcOX)活性，通过恢复复合物 IV 活性来刺激氧化磷酸化；

C、维持线粒体膜完整性、恢复呼吸功能、以及减少脂质和蛋白质氧化，保护线粒体结构和功能；

D、营养素的抗氧化特性具有节省谷胱甘肽的作用，还可以刺激蛋氨酸合酶活性与游离氧或氮自由基反应；

E、参与到线粒体中长链脂肪酸的β-氧化以及三羧酸循环中的各种生化反应，调节和保护细胞内的营养和能量代谢等。

这些营养素组成复杂多样，功能各不相同，均以微量营养为主，包括但不限于各类维生素、氨基酸、多酚类、硒、锌、多糖类、辅酶类、胆碱、核苷酸、肉碱及其他生物碱类、硫辛酸和牛磺酸等等。

正是由于细胞代谢和功能的复杂性、多样性，决定了营养素的多样性和广泛性。当然，这也对应了我们在做细胞健康的时候，为什么要采用多种微生物、为什么要通过多级复合发酵技术、为什么要生产微生物代谢产物、为什么要有几百种的小分子物质，这一切都基于我们想要解决细胞层面上的问题，让一切都回归到正常。

关于线粒体这部分，我们也做过不少的研究，其中一个是关于MMP（Mitochondrial membrane potential）是线粒体膜电位，前面我们学习过，线粒体在产生能量时会将电化学势能储存于线粒体内膜，在内膜两侧，若质子及其他离子浓度的不对称分布就会形成线粒体膜电位。所以正常的MMP是维持线粒体进行氧化磷酸化、产生三磷酸腺苷的先决条件, MMP的稳定有利于维持细胞的正常生理功能。

大量的研究表明线粒体与细胞凋亡密切相关，其中线粒体跨膜电位的破坏，被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件之一，它发生在细胞核凋亡特征（染色质浓缩、DNA断裂）出现之前，一旦线粒体跨膜电位崩溃，则细胞凋亡不可逆转。

在我们和上海交大合作的研究中，我们用葡聚糖硫酸钠( dextran sulfate sodium salt，DSS) 来诱导小鼠产生氧化应激，然后来观察小鼠的肝细胞中线粒体膜电位变化。

与对照组相比，DSS组绿色荧光强度明显增强，且观察不到红色荧光; MA（AKAV细胞健康技术）处理后绿色荧光强度明显减弱，红色荧光强度明显增强。与对照组相比，DSS 组线粒体膜电位显著降低( P＜0.05) ; 与DSS组相比，LMA组和HMA组线粒体膜电位显著升高( P＜0.05)。这表明MA缓解DSS引起的肝脏线粒体膜电位下降，能有效减少线粒体损伤，恢复线粒体功能。

在与上海交大合作的另外一个研究中，我们用氯化钴CoCl2来作为应激原，诱导氧化应激，来观察大鼠的肝细胞线粒体的变化情况，同时来对比使用MA（AKAV细胞健康技术）、MitoQ10（Mitoquinone mesylate，一种基于TPP的线粒体靶向抗氧化剂）的效果。

从上图可以看到，使用MA后，细胞的存活率显著提升，且MA在一半剂量情况下其使用效果优于MitoQ10；胞内ROS的产生显著减少，线粒体膜电位MMP在使用MA后显著提升。MA和mitoQ抑制了CoCl2在BRL3A细胞中诱导的ROS产生，但在24小时时增加了ROS的产生，这与既往一些研究报道相同，这些结果表明，ROS的产生取决于特定的条件和细胞。而优秀的抗氧化剂可以在不同的条件下维持胞内氧化还原状态的平衡。

氯化钴处理影响细胞包括细胞衰老、线粒体吞噬、细胞周期和铁死亡等细胞过程。自噬是一种分解代谢过程，以保持细胞成分的平衡，以应对各种细胞毒性损伤。ULK1复合物、ATG9、III类PI3K复合物、LC3/ATG8和ATG12-ATG5偶联系统以及PI3P-WIPI2/DFCP1 参与了典型的自噬过程，包括吞噬团的成核和扩张、分离膜形成、自噬体成熟和与溶酶体融合。

在本研究中，MA降低了CoCl2诱导ATG13、ATG14、ATG16L2、NBR1和BNIP3的基因表达，MA 逆转了CoCl2诱导的典型自噬起始、自噬小体成熟和融合，此外，MA降低了CoCl2诱导的线粒体吞噬基因的表达。

我们可以看到，MA逆转了CoCl2-诱导的细胞凋亡、糖酵解、线粒体功能障碍、参与典型自噬过程的基因（包括起始、自噬体成熟和与溶酶体融合）和BNIP3依赖的线粒体自噬途径，而这些效果正是基于我们一直秉持的理念，微生物代谢产生的多组分多功能的细胞营养素---有效控制胞内氧化还原水平、保护细胞代谢、维护细胞功能。

写到这里算告一段落了，还是免不了写一大堆的东西，希望能对大家有帮助，也能让各位对于我们有一个更好的认识和更深的理解。

下一期，应该就会讲到SASP表型的概念了，想要了解的稍安勿躁啊，毕竟我还是拖延症患者，哈哈。