作者：解螺旋.叶子
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肿瘤细胞的代谢功能不同于那些正常细胞，特征在于其不受控制的和快速增殖，无序的细胞分裂需要消耗大量的能量。考虑到能量供应对于肿瘤细胞的重要性，人们对于细胞能量水平的分子干扰表现出了浓厚的兴趣。在肿瘤细胞中高能量压力的诱导下会使ATP大量损耗，其结果就是细胞死亡。
Otto Warburg首次观察到肿瘤细胞消耗大量的葡萄糖来生成ATP，并且提出肿瘤细胞不具有功能线粒体也不能进行氧化磷酸化（OXPHOS），而只能靠糖酵解来为细胞提供ATP（甚至在有氧条件下）。但现在，新的观察结果表明，大多数肿瘤细胞含有能够高效代谢的线粒体。
要维持肿瘤细胞的高增殖率，它们就需要功能线粒体来提供ATP和中间代谢物，比如对于合成代谢反应所需的柠檬酸和辅助因子。这种正常细胞和肿瘤细胞在代谢上的差异会导致后者对于药物更敏感，这也会打破能量的动态平衡。
目前研究多专注于3种有潜在价值的肿瘤细胞能量代谢干扰分子：（1）双胍类（二甲双胍和苯乙双胍），用于II型糖尿病的治疗；（2）2-脱氧葡萄糖，糖酵解的有效抑制剂；（3）阿卡地辛，也被称为AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸的有效抑制剂），能量限制模拟剂。
这三种药虽然已经开始进行大量的临床研究，但多是作为癌症治疗的辅助手段，原因在于：（1）对于晚期癌症患者只用一种抗糖尿病药或者葡萄糖类似物并不符合现在临床试验的伦理学要求。（2）在动物实验中，代谢干扰物能显著提高传统治疗（化疗和放疗）的抗肿瘤效果。（3）这些代谢药物作为增敏剂使得肿瘤细胞变得更脆弱。这些原因都使得现在能量干扰疗法在临床上虽然有效但并不能独挑肿瘤治疗的大梁。
双胍类：线粒体干扰
在家庭中最流行的抗糖尿病分子药物就是二甲双胍和苯乙双胍。苯乙双胍由于会产生乳酸性酸中毒，因此已经从市场上撤回。二甲双胍现在已经是治疗II型糖尿病的一线药物。在几十年的糖尿病治疗中，其在肝脏、脂肪组织、骨骼肌和心肌中的机制已经研究的非常透彻。葡萄糖降低作用主要是降低肝脏葡萄糖产量，增加胰岛素敏感性和葡萄糖利用由肌肉和脂肪细胞的结果，能降低高胰岛素血症的发病，这些效应大多数都是AMPK被二甲双胍活化的结果。
调节AMPK/ mTORC1轴，降低癌症发病率
二甲双胍会引起AMPK对Thr172的磷酸化，然后肿瘤抑制剂LKB1也能响应二甲双胍来磷酸化AMPK。Evans等人第一次对870名糖尿病患者进行回顾性的流行病学研究证明二甲双胍可以降低患癌率。随后有许多回顾性的研究，大部分都是研究特定性癌症（乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和前列腺癌），并得出了同样的结论。试验的可喜成果使得二甲双胍被用于多项肿瘤治疗的临床试验中。
抑制肿瘤生长和靶向癌细胞代谢
二甲双胍和苯乙双胍对肿瘤细胞具有直接作用，可以抑制多种肿瘤细胞系的增殖。它们能在多种动物模型中抑制肿瘤的生长和转移形成；在细胞水平，根据不同癌症细胞系，二甲双胍通过下调细胞周期蛋白D1和自体吞噬来诱导细胞凋亡或细胞周期停滞。然而，现在最引人注目的发现肯定是二甲双胍对肿瘤细胞的能量代谢的影响。两个独立的队列研究表明二甲双胍抑制线粒体呼吸链的复合物1，还能进行靶向的氧化磷酸化。
作为能量破坏剂，二甲双胍也能抑制前列腺癌中肝细胞和脂肪生成葡萄糖。肿瘤细胞增加了葡萄糖消耗和糖酵解导致乳酸产量的升高，而减少葡萄糖的氧化，促进谷氨酰胺代谢。这些研究表明，肿瘤细胞激活代偿途径来抵消二甲双胍引起的代谢混乱。靶向这些的变化将改善双胍类的效果和减少耐药。
2-脱氧葡萄糖：糖酵解破坏者
2-脱氧葡萄糖（2-DG），一种己糖激酶（HK）的抑制剂，能阻止糖酵解的限速反应，也能竞争性抑制葡萄糖摄取。由于多种代谢和生物效应，靶向糖酵解在癌症治疗中是非常重要的。首先，抑制糖酵解降低了糖酵解生产的中间体；其次，它降低癌细胞的抗氧化防御系统；第三，它干扰了糖蛋白的代谢；最后，它诱导的能量压力引起了ATP耗竭。
模拟剂：AICAR
AICAR是一种能够直接激活AMPK的药物，在细胞内，AICAR通过腺苷激酶磷酸成5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸（ZMP），ZMP与AMP有着类似的作用。与双胍类和2-DG不同，AICAR诱导AMPK的磷酸化和激活，却不干扰细胞的能量状态。AICAR作为AMPK的活化剂已经使用了几十年，现在有证据证明AICAR对于肿瘤细胞也有良好的效果。
大量研究表明在许多肿瘤细胞系中，AICAR会促进细胞周期停滞或凋亡。在某些情况下，AICAR的抗肿瘤作用独立于AMPK，在慢性淋巴细胞性白血病中，即使AMPK的催化部分被删除，AICAR也能诱导细胞凋亡。在某些癌症中，AICAR对于AMPK和细胞凋亡的激活作用比双胍类和2-DG要强得多。
参考文献：Energy disruptors: rising stars in anticancer therapy? Doi:10.1038/oncsis.2015.46
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