FDA叫停多个PD-1抑制剂试验，免疫治疗新适应症探索受阻

作者：Nick Mulcahy

编译：叶子

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由于安全方面的考虑，美国食品和药物管理局（FDA）已经对三种免疫治疗方案开始进行全面的审议。这三项临床试验分别用了Pembrolizumab (Keytruda, 默克), Nivolumab (Opdivo, BMS)和Durvalumab (Imfinzi, 阿斯利康)。实验中会结合其他药物治疗多发性骨髓瘤和其他血液癌症。

Pembrolizumab

对于Pembrolizumab治疗多发性骨髓瘤的试验结果显示，与未用Pembrolizumab的对照组相比，Pembrolizumab加地塞米松和免疫调节剂组合使用会增加死亡风险。因此，在9月1日，FDA发布了关于多发性骨髓瘤中Pembrolizumab死亡风险的声明。

该声明停止了两项临床试验（KEYNOTE-183和KEYNOTE-185）的研究，在使用了Pembrolizumab后，两者都显示死亡风险增加。

KEYNOTE-183是一项临床III期组合药物试验。患者是已经接受了至少2次治疗的难治性或复发性多发性骨髓瘤患者，试验的目的是进行对比试验，比较波莫拉米德（Pomalyst）、低剂量地塞米松和Pembrolizumab组合与只服用波莫拉米德和低剂量地塞米松之间的差异。

在8.1个月的中位随访中，Pembrolizumab组死亡了29例，而对照组死亡了21例。Pembrolizumab组与对照组相比，总生存（OS）的风险比（HR）为1.61（95％CI，0.91-2.85），相对死亡相对危险度提高了50％以上。Pembrolizumab组客观反应率为34％，对照组为40％。

探索性分析发现，中位时间（TTP）分别为8.1个月和8.7个月（HR，1.14; 95％CI，0.75-1.74）。严重的3/5级毒性率在研究组中为83％，而对照组为65％。严重不良事件发生率分别为63％和46％。

KEYNOTE-185同样是一项临床III期组合药物试验。纳入的是新诊断和治疗无效的多发性骨髓瘤患者，他们无法进行自体干细胞移植，试验比较来那度胺（Revlimid）、低剂量地塞米松与Pembrolizumab组合与只服用来那度胺和低剂量地塞米松之间的差异。安全和有效性分析中包括301例患者。截止到2017年6月2日，共有151名患者随机分到Pembrolizumab组，150名患者随机分为来那度胺/地塞米松。

在6.6个月的中位随访中，Pembrolizumab组为19例，对照组为9例（OS为2.06; 95％CI为0.93〜4.55）。Pembrolizumab的相对死亡风险是对照组的两倍以上。Pembrolizumab和对照组的ORR分别为64％，而62％。

一项探索性分析发现，两组中位TTP尚未达到（HR，0.55; 95％CI，0.20-1.50）。严重的3/5级毒性率在研究组中为72％，而对照组为50％。严重不良事件发生率分别为54％和39％。  

一看这么差劲的结果，FDA想同样是PD-1/PD-L1抑制剂的Nivolumab和 Durvalumab不会也这样吧？所以上周，FDA将这两个药也拉去做了试验。

Nivolumab

果不其然，受到药品安全问题的影响，FDA命令BMS停止新药相关的研究中使用Nivolumab与CA209602（CheckMate-602）、CA209039（CheckMate-039）、CA204142组成治疗多发性骨髓瘤药物组合。FDA明确认为，在这些特殊组合治疗研究中，试验患者面临着巨大的生命威胁。

CheckMate-602是一项开放标签的随机III期临床试验。在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，试验Nivolumab, Elotuzumab, 泊马度胺和地塞米松四种药物的组合。

CheckMate-039是一项I期临床研究。目的是确定Nivolumab和Daratumumab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的耐药性。

CA204142是一项多队列的II期研究。纳入的是以前用来那度胺进行治疗发生耐受的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。治疗组是Elotuzumab联合Nivolumab，对照组是Elotuzumab联合泊马度胺和低剂量地塞米松。

FDA确定，这3项试验设计中存在和Pembrolizumab类似的现象，一些多发性骨髓瘤患者使用PD-1/PD-L1治疗所产生的风险要大于治疗益处。因此，作为部分临床治疗条款的一部分，目前已经入选CheckMate-602，CheckMate-039和CA204142的患者在评估有临床益处的情况下可以继续治疗，但不再纳入新的患者。

Durvalumab

在BMS公布停止试验后，阿斯利康和西门子公司表示，目前FDA已经批准了durvalumab 相关的5项试验。Durvalumab是一种PD-L1抑制剂，与前两者死磕多发性骨髓瘤不同，Durvalumab新试验的主要对象是淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病的患者。

可以放心的是，这次FDA发现的安全性问题并不影响目前药物标签上的适应症。只是对于药物新适应症探索上的一个小插曲。

参考资料：http://www.medscape.com/viewarticle/885551