作者：麦子
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呐，刚过完节，又有一大波小伙伴喊着要减肥了。不过想想接下来马上双十一，脱单开心吃，没脱单难过吃，剁手节怎能不屯点进口零食，然后平安夜元旦接着吃。文章发出来了兴奋吃，实验没结果焦虑吃。终于有一天你如厕时低头看见髀肉复生，只好感叹日月若驰，老将至矣……
这真是有意思的一个时代。几乎每个人，不管是否真正肥胖，都把减肥挂嘴边；另一方面，丰厚的物质又让肥胖渐渐跨越种族跨越国界成为全球问题。随之而来的是医学研究者的关注，投入大量经费去解决我们自己造成的问题。
我们知道肥胖不仅仅是遍寻不着小蛮腰、回首一身五花膘，它的背后还有更麻烦的一只孽障叫代谢综合征（Metabolic Syndrome， MetS）。MetS以一组共病为特征，包括血脂异常，胰岛素敏感性降低，高胰岛素血症，高血糖，高血压等。
而现在又有越来越多的证据将肥胖与神经系统联系起来，中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）都表现出对肥胖引起的功能失调的易感性。近期Lancet Neurology和Trends in Neuroscience都有关于肥胖与神经系统研究的综述，总结了目前的证据。
而Trends in Neuroscience的综述则更是把目标锁定在饮食相关的肥胖，这就不要随便甩锅给其他因素了。其中谈到，近年来全球肥胖率的升高与痴呆、卒中、抑郁症、阿尔兹海默病的发病率升高趋势相伴相随，尽管它们的病源学及病生理表现都各有千秋，但神经炎症是其共有的一个环节。今天主要看看这篇。
在研究中，判断是否肥胖，最常用又简单易测的指标就是BMI，其他还有腰围（WC）、腰臀比（WHR）等。WHO给出了成年人BMI各项临界点的国际标准。可见25.0~29.99之间是超重，30.00以上才叫肥胖。
http://apps.who.int/bmi
曾经有过争论，是否亚洲人的标准应当有所不同，但WHO调查分析之后发现，亚洲人当中不同的族群的风险临界值也有较大波动，可观察到的危险临界值在22~25之间，高危则在26~31，想想算了还是维持原来的国际通用标准。
从不在乎体重的我计算了一下自己的BMI，emmmmm…….然而超重已是风险显现。虽然环顾四周那些整天喊着要减肥的“小妖精”们可能连超重都不到，但人家有良好的体重管理意识和行动呀~只要方式正确、不搞到Underweight，都是我们学习的好榜样！
说到吃出来的肥胖，人们很容易把它跟下丘脑联想到一起，因为下丘脑是饮食摄入与能量支出的调控中枢，其中弓状核的两组神经元（NPY/AgRP和POMC/CART）参与体重与能量平衡的调控。
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对下丘脑研究也最为丰富。简单来说，AgRP/NPY神经元促进食欲，而POMC/CART神经元抑制食欲。肥胖者共有的特征就是下丘脑出现瘦素（leptin）抵抗，没法正确处理瘦素抑制食欲的信号，于是无止境地吃吃吃，不知不觉中解锁了圆滚滚的寄己。
在大鼠实验中，高脂饮食（High-fat diet，HFD，即45-60%的卡路里来自脂肪）只要1天，便可观察到下丘脑的IL-6和TNF-α表达增高，小胶质细胞活性增强。HFD持续3天，则增强了神经炎症和胶质细胞增生症，并有神经损伤标志物的升高。等到明确超重或肥胖，这种状态已经持续了很久了。
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图为成年雄性大鼠炎症介质的mRNA随高脂饮食时间的变化，纵坐标为高脂饮食（HFD）相对于对照组标准饮食（chow）的炎症介质的倍率。该研究观察到了肥胖大鼠下丘脑的反应性胶质细胞增生，小胶质细胞堆积，以及神经损伤，并且人类下丘脑内侧基底部（MBH）的MRI中也观察到了类似的表现。
一种解释是摄入的脂肪酸（FA）增多，则可通过Toll样受体（TLRs）激活先天免疫系统。比如FA与TLR4结合可激活转录因子NF- kB和AP-1，然后上调促炎症因子例如IL-1 β，IL-6，TNF-α，CCL2，CXCL10等。另一种说法则认为是通过肠道菌群起作用。
肥胖会引起全身多器官的慢性轻度炎症。大脑由于有血脑屏障（BBB）的存在，被认为是个免疫豁免器官，但中枢仍然有很多条途径可以与周围产生交流，对生理变化（如胰岛素、瘦素等）做出反应。当有刺激时，BBB会改变其通透性，也会向中枢及周围分泌一些介质。长此以往，CNS的动态平衡就会改变，导致机体出现行为及认知的改变。
但除了下丘脑，近几年已有越来越多的研究关注到CNS的其他结构，其中研究得最好的是海马。Sophie Dutheil等研究发现，给大鼠16周高脂饮食后，海马区TLR4蛋白水平升高了。另外，Lu等人也发现高脂饮食动物中海马区有IKKB/NF-kB介导的炎症信号增强。
其他结构也有肥胖君浸染的痕迹，相关的生理改变如下图所示。
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尽管高脂饮食是DIO研究中运用得最广泛的饮食模式，但高糖饮食（HSD）和西式饮食（WD）也有。比如Beilharz等人发现，给在标准饮食基础上添加蔗糖饮用水8天后，海马区就出现了NF-kB通路活性增强，随后促炎症因子表达增高，不过下丘脑和皮质没有观察到此改变。
各饮食类型的营养构成其及在大脑各结构造成的影响，都有比较充分的研究。
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此时我想起曾经引发过一波骚动的“脂肪 VS 糖”的那个BBC纪录片。虽然他们的实验设计不严谨结论存疑，但是唉，辛苦两位双胞胎小哥哥这么折腾自己了。
回到开头，不是观察到人群中几个病种与肥胖君有点说不清道不明的集体出动嘛，自然也有针对它们展开的研究。在啮齿类动物的研究中，主要的结局指标有三种：1）再认记忆，空间学习和空间记忆；2）焦虑；3）抑郁及快感缺失。
比如刚才提到的Beilharz等人给小鼠16周的高脂饮食，在第14周开始做各种行为学检测，发现相对于对照组，高脂饮食的小鼠表现出了焦虑和快感缺失（Anhedonia）。
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还有，Sara L. Hargrave等人发现 10天的西式饮食会使海马区葡萄糖转运蛋白GLUT1下降，出现学习及记忆力的减退。
这些结局指标的改变，除了跟高脂饮食的特异性效应有关外，主要还是依赖于暴露于HFD的时间。比如Dutheil等人给大鼠高脂饮食，并检测8周及16周的几各行为学指标。他们发现8周时大鼠的表现和对照组相当，而16周时就有了功能减退的迹象。
还有许多研究都观察到空间记忆及空间学习能力随高脂饮食时间延长而减退的趋势，并且伴随着神经炎症（如TNF-α，IL-6，CCL2，iNOS和COX2等升高）以及胶质细胞活动异常。
科研人员们也在寻找破解之道，着眼点当然包括两方面，一是减肥，二是缓解神经炎症及改善认知功能。办法主要有四种：1）药物治疗；2）限制卡路里摄入；3）运动；4）手术。
显然生活干预之“管住嘴、迈开腿”最便宜最健康啦！这也是我等无产阶级劳动人民最熟悉的减肥方式。
有研究表明，11周高脂饮食后禁食24小时，全脑F4/80和CD11d降低，皮质IL-1α也降低，但海马区却没有，且禁食后还是有记忆损伤的表现。另一项研究称，3周高胆固醇饮食后转为10天标准饮食，也没有改善行为学上的焦虑和抑郁表现。
不过其他研究延长了限制卡路里的时间，则有挽救空间记忆及学习能力的迹象。在确诊轻度认知损伤的患者的试验中，这个期限延长至12个月。
运动大法也很好。跑台运动降低了西式饮食大鼠的海马区中的TLR4和NF-kB通路的蛋白以及促炎症因子水平。在海马区和皮质中，强制性跑台运动能使胶质细胞活性恢复正常，并挽救记忆力和空间学习能力，然而自主跑步训练则没那么好，胶质细胞活性没什么改变。
说得倒轻松，可臣妾就是做不到嘛！那就试试药物吧。药物研究主要有熊果酸、尼古丁、白藜芦醇。比如在20周高脂饮食大鼠中，同时给予熊果酸可降低海马中胶质细胞的活性，降低神经炎症标志物如TNF-α，COX2，iNOS，并挽救空间记忆和学习能力的损伤。
手术是最后的选择。有人比较了卡路里限制、Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和袖状胃切除术（VSG）对认知功能改善的作用。有意思的是，VSG减肥及改善血糖调控效果不错，对认知功能和炎症标志物的作用却没有RYGB好。
所以嘛，咱们无产阶级尽量“开流截源”减少卡路里，保存聪明才智去研究药物给有钱人用，Perfect。
参考资料：
1. Obesity-Induced Neuroinflammation: Beyond the Hypothalamus
2. http://apps.who.int/bmi /index.jsp?introPage=intro_3.html
3. From neuroanatomy to behavior: central integration of peripheral signals regulating feeding behavior
4. Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans
5. High-Fat Diet Induced Anxiety and Anhedonia: Impact on Brain Homeostasis and Inflammation
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