北京大学第一医院
人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌占乳腺癌总体的15%～25%，其侵袭性高且远期预后不佳。针对具备特定条件的患者实施新辅助治疗并获得病理完全缓解（pCR）可为患者带来生存获益。因此，研究HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR的预测因素，有益于规范新辅助治疗的适应证，进而追求患者更大的临床获益。我们回顾性分析了2007年9月至2014年12月我院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌临床病例，探讨治疗前临床病理因素对pCR的预测价值。
目的：探讨人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解（pCR）的预测因素。
方法：回顾性分析2007年9月至2014年12月北京大学第一医院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌病例。101例患者符合纳入标准进入本研究，患者均为女性，年龄23～70岁，中位年龄53岁。新辅助治疗方案均为紫杉类＋铂类联合曲妥珠单抗，疗程完毕接受乳腺癌根治性手术。pCR定义为乳腺原发病灶及腋窝淋巴结无浸润性肿瘤残留，总体pCR率为37.6%（38/101）。采用χ²检验或Fisher确切概率法进行单因素分析，采用Logistic回归进行多因素分析，探讨治疗前临床病理因素对pCR的预测价值。
结果：单因素分析结果显示，肿瘤浸润淋巴细胞表达（χ²=14.981，P=0.000）、激素受体状态（χ²=9.513，P=0.002）及组织学分级（χ²=4.005，P=0.045）与pCR显著相关。多因素分析结果显示，肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性（OR=4.74，95% CI：1.87～12.01，P=0.001）和激素受体状态阴性（OR=3.28，95% CI：1.31～8.20，P=0.011）是pCR的独立预测因素。
结论：肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性和激素受体状态阴性是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR的独立预测因素。
2015年St.Gallen共识会议和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）》推荐乳腺癌依据分子分型实施诊治。文献报道HER2阳性乳腺癌占原发浸润性乳腺癌的15%～25%。我院乳腺疾病中心对2007年9月至2014年12月诊治病例进行回顾性分析，2061例临床病理资料完整的浸润性乳腺癌病例中434例确诊为HER2阳性，HER2阳性率21.06%，与文献报道水平一致。
伴随抗HER2治疗理念的进步及新辅助治疗临床经验的积累，针对具备适应证的HER2阳性乳腺癌，采用细胞毒类药物联合抗HER2新辅助治疗可以获益已获得广泛共识。Cortazar等汇总分析了近20年12项大宗新辅助治疗的随机性研究，结论表明pCR率与分子分型具有独立的相关性，HER2阳性及三阴型乳腺癌最易获得高pCR率；HER2阳性乳腺癌联合曲妥珠单抗新辅助治疗pCR率为40.3%，本研究pCR率为37.6%，与文献报道相近。然而，尽管新辅助治疗获得pCR的患者远期生存可获益，仍有超过半数HER2阳性病例治疗未能获得pCR。因此，甄别不同疗效患者临床病理特点，分析pCR相关预测因素，有助于追求临床获益最大化。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR预测因素文献报道不一。本研究纳入文献报道的相关预测因素进行汇总分析，结果显示，年龄、月经状态、临床T分期、临床N分期及Ki67指数与pCR相关性无统计学意义。复习文献可以发现，临床T分期及N分期对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR的预测价值未有一致性结论。2015年St.Gallen共识会议针对Ki67指数在新辅助治疗中的疗效预测价值及界定阈值也未能达成共识。本研究中，我们沿用2009年St.Gallen共识会议推荐的阈值界定Ki67指数，结果显示Ki67指数与pCR无统计学相关性。需要强调，HER2阳性乳腺癌多呈高Ki67指数，本研究中Ki67≥30%者占77.2%（78/101），Ki67指数在新辅助治疗中的疗效预测价值及界定阈值尚需进一步研究。
肿瘤浸润淋巴细胞在一定程度上可以反映癌症机体的先天性和获得性免疫信息，而抗HER2治疗机制之一可能与此免疫反应相关。研究结果表明，肿瘤浸润淋巴细胞高表达与HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR和远期预后获益相关。我们的研究结果也证实，肿瘤浸润淋巴细胞表达与pCR相关，表达阳性是pCR最佳独立预测因素。文献报道，在HER2阳性乳腺癌中，HR阳性/HER2阳性与HR阴性/HER2阳性两类亚型临床病理特点迥异，ER/HER2交叉通路可能是抗HER2治疗疗效抵抗的重要逃逸机制。本研究结果显示，HR状态阴性是pCR的独立预测因素，证实HR状态在预测HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效中具有重要作用。
鉴于肿瘤浸润淋巴细胞表达和HR状态在本研究中对pCR的独立预测价值，我们将全部患者依据HR状态进行分组，在HR阴性/HER2阳性组中，肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性者pCR率高于阴性者，但差异无统计学意义，反映了HR阴性/HER2阳性组整体对新辅助治疗良好的疗效反应；然而，在HR阳性/HER2阳性组中，肿瘤浸润淋巴细胞表达阴性者pCR率却明显低于阳性者，表明肿瘤浸润淋巴细胞表达在HR阳性/HER2阳性这类新辅助治疗疗效不佳的类型中具有重要的预测价值。鉴于肿瘤浸润淋巴细胞阴性/HR阳性/HER2阳性乳腺癌占本研究病例39.6%（40/101）且pCR率仅为10.0%（4/40），后续研究应重点关注此类常见且治疗抵抗的类型。
分析肿瘤缓解预测因素，从群体治疗到分类治疗，再到依据预测因素精准实现乳腺癌个体化治疗，是保障新辅助治疗临床最大获益的前提和基础。乳腺癌系统治疗理念的进展依赖于对肿瘤细胞生物学行为本质的探索。本研究结果表明，pCR易发生于HR状态阴性或高组织学分级等生物学侵袭性高的乳腺癌类型，肿瘤浸润淋巴细胞和HR所代表的乳腺癌生物学本质可能在HER2阳性乳腺癌疗效预测上占有较大的权重，尤其是针对HR阳性/HER2阳性乳腺癌，肿瘤浸润淋巴细胞表达具有重要的预测价值。对于此类新辅助治疗疗效可能不佳的乳腺癌类型，临床决策或许应慎重参考肿瘤浸润淋巴细胞表达情况。
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2016.02.004
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