最新研究提示MicroRNA（miRNA）在乳腺癌的发生、发展等多个方面都起着重要的作用，广泛参与乳腺细胞增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为，与乳腺癌患者的临床分期、分子亚型、组织性分级、淋巴结转移、关键受体表达、远处转移等关键的预后指标相关。
2016年3月22日，《自然》（Nature）旗下《细胞研究》（Cell Research）杂志发表了中国科学技术大学生命科学学院、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家实验室、安徽医科大学、美国斯托尔斯医学研究所、北京放射医学研究所、新加坡国立大学的研究结果：CCAR15'非翻译区（UTR）作为miR-1254的一种自然的miRNA增强子（miRancer）可使他莫昔芬（tamoxifen）耐药的乳腺癌细胞对这一药物恢复敏感。
乳腺癌是目前全世界发病率最高的癌症之一，近些年来，乳腺癌在中国的发病率也在迅速增加，为患者及家人造成了巨大的痛苦，也为国家加重了经济负担。他莫昔芬用于治疗乳腺癌患者依赖于雌激素受体（ER）的存在，但大约一半ER阳性的患者会发展为耐药性表型，可能的原因有：他莫昔芬的药理学特性，ER结构及功能的改变，肿瘤环境和肿瘤细胞遗传性改变的相互作用等，但关于耐药性产生的机制仍不明确。
MicroRNA是一类长度约为20-22nt的内源性小非编码RNA，可以通过自身5'端2-8位的核苷酸和靶mRNA的3'UTR上的部分区域互补配对，影响靶基因mRNA的翻译效率以及mRNA的稳定性，从而调控靶基因的最终表达以致调控众多的细胞功能。有研究在体外证实了，miR-1254在乳腺癌发生发展以及他莫昔芬耐药中的重要作用。
该研究发现miR-1254与细胞周期及凋亡调控因子1（CCAR1）的5'UTR的结构化元件发生了互作，这种互作提高了两者的稳定性。他们证实当结合靶标的未结构化位点时，miR-1254也可以发挥抑制子作用。有意思地是，结构化的miR-1254靶向位点扮演了功能性的RNA模体传感元件，和促进miR-1254表达的独立RNA功能元件两重角色。人工设计的miRNA增强子——“miRancer”可以稳定和提高目的miRNA的活性。研究人员进一步证实CCAR15'UTR作为一种自然的miRancer，可使得他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞对这一药物恢复敏感。
由此，该研究提供了miRNA发挥功能的一种新模式，包含miRancer样模体的高度结构化RNA片段或miRancer分子特异性与miRNA相互作用，导致了相互稳定。
Cell Res. 2016 Mar 22. [Epub ahead of print]
CCAR1 5' UTR as a natural miRancer of miR-1254 overrides tamoxifen resistance.
Li G, Wu X, Qian W, Cai H, Sun X, Zhang W, Tan S, Wu Z, Qian P, Ding K, Lu X, Zhang X, Yan H, Song H, Guang S, Wu Q, Lobie PE, Shan G, Zhu T.
The CAS Key Laboratory of Innate Immunity and Chronic Disease, School of Life Sciences, University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui 230027, China.
Hefei National Laboratory for Physical Sciences at Microscale, Hefei, Anhui 230027, China.
Department of Pathology, Anhui Medical University, Hefei, Anhui 230027, China.
Stowers Institute for Medical Research, Kansas City, Missouri 64110, USA.
Department of Pharmacology and Toxicology, Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850, China.
Cancer Science Institute of Singapore and Department of Pharmacology, National University of Singapore, Singapore 117599, Singapore.
MicroRNAs (miRNAs) typically bind to unstructured miRNA-binding sites in target RNAs, leading to a mutual repression of expression. Here, we report that miR-1254 interacts with structured elements in cell cycle and apoptosis regulator 1 (CCAR1) 5' untranslated region (UTR) and this interaction enhances the stability of both molecules. miR-1254 can also act as a repressor when binding to unstructured sites in its targets. Interestingly, structured miR-1254-targeting sites act as both a functional RNA motif-sensing unit, and an independent RNA functional unit that enhances miR-1254 expression. Artificially designed miRNA enhancers, termed "miRancers", can stabilize and enhance the activity of miRNAs of interest. We further demonstrate that CCAR1 5' UTR as a natural miRancer of endogenous miR-1254 re-sensitizes tamoxifen-resistant breast cancer cells to tamoxifen. Thus, our study presents a novel model of miRNA function, wherein highly structured miRancer-like motif-containing RNA fragments or miRancer molecules specifically interact with miRNAs, leading to reciprocal stabilization.Cell Research advance online publication 22 March 2016; doi:10.1038/cr.2016.32.
PMID: 27002217
DOI: 10.1038/cr.2016.32
联系客服
