刘小玲，李文辉，常莉，夏耀雄
昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院放疗科
内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段。他莫昔芬、阿那曲唑和卵巢功能抑制剂是乳腺癌内分泌治疗中的最常用药物，针对患者疾病分期和绝经状态的不同，内分泌治疗药物的选择不同。内分泌治疗被证实有很好的疗效的同时，也被证实会产生耐药，mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和纤维母细胞生长因子受体抑制剂将为内分泌治疗耐药患者带来新的希望。
乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症。目前乳腺癌的主要治疗手段有手术治疗、放射治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫支持治疗。在激素受体阳性乳腺癌的治疗中，内分泌治疗占据重要的地位。现就乳腺癌的内分泌治疗作一综述。
1 内分泌治疗的选择
乳腺癌内分泌治疗的指征是雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体阳性。绝经前后人体内雌激素水平以及来源是不同的，内分泌治疗药物的选择也不相同，肿瘤早、晚期的预后和治疗方案的选择也不同。因此有必要对乳腺癌的治疗进行分类。
1.1 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌内分泌治疗
5年他莫昔芬（TAM）治疗是绝经前早期乳腺癌的标准内分泌治疗方案。2011年的一项荟萃分析显示，5年TAM治疗后10年里，疾病复发率减少了50%，15年里乳腺癌每年的死亡率减少了约33%。INT0101试验结果表明TAM联合化疗可以显著提高无病生存率（DFS）；同时该研究结果也支持绝经前有淋巴结转移的乳腺癌化疗后应加用TAM治疗。目前大量研究发现，促黄体素释放素（LHRH）类似物单独或者联合内分泌药物辅助治疗绝经前乳腺癌可以带来生存获益。Karlsson等研究了1063例患者，在＜40岁淋巴结阴性绝经前乳腺癌亚组中，化疗序贯LHRH类似物治疗显著改善了DFS。Francis等发现在整个研究人群中卵巢功能抑制剂联合TAM对比TAM单药没有显著获益，然而对于高危、有复发风险的绝经前患者，在保证辅助化疗的情况下，增加卵巢抑制剂会有更好的生存获益。对于绝经前或围绝经期乳腺癌妇女，研究证实5年TAM治疗后继续TAM治疗至10年能够明显降低乳腺癌的复发率和死亡率。2014年美国临床肿瘤学会临床指南指出TAM治疗5年后，假若患者仍处于绝经前期、围绝经期或者绝经期状态不明，应继续TAM治疗至10年；假若处于绝经期，可以选择继续TAM治疗至10年或者转换芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年。
1.2 绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗
随机试验的荟萃分析显示在绝经前晚期乳腺癌治疗中，LHRH类似物联合TAM治疗比LHRH类似物单药治疗有显著生存获益和DFS获益，可以作为晚期乳腺癌新的标准治疗方案。一项Ⅱ期临床研究纳入了37例转移性乳腺癌，均用LHRH类似物联合阿那曲唑（ANA）治疗，客观缓解率（ORR）为18.9%，中位无进展生存（PFS）期为7.3个月。Yao等研究了52例用LHRH类似物联合来曲唑治疗的转移性乳腺癌，中位随访时间为33个月，ORR为21.1%，PFS为10个月。以上研究结果证明，LHRH类似物联合AI治疗绝经前晚期乳腺癌安全可行，可作为一种选择方案，但仍需进一步的大型前瞻性临床试验来验证。
1.3 绝经后激素受体阳性早期乳腺癌内分泌治疗
AI是绝经后激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方案，绝经后早期乳腺癌一线内分泌治疗首选ANA或来曲唑，也可选用TAM或者两者序贯治疗。ANA和TAM单用或联合应用（ATAC）试验对英国绝经后早期乳腺癌患者分别用TAM和ANA5年的费用效益作了分析，结果显示ANA在疗效和安全性上有显著的优势，性价比更好，可替代TAM治疗绝经后早期乳腺癌。BIG1-98研究发现来曲唑对比TAM明显降低了疾病的死亡风险、复发风险以及远处转移风险。Goss等对7576例绝经后早期乳腺癌进行了研究发现，ANA和依西美坦两组4年的无事件发生率分别为91.0%和91.2%（P=0.85），两组无远处疾病发生率和疾病相关存活率差异无统计学意义，表明依西美坦与ANA相比没有劣势，可以考虑作为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗的一种选择。
1.4 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗
在绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗中，推荐TAM、AI和氟维司群。Robertson等设计了氟维司群500mg与ANA1mg的对比试验，发现氟维司群组明显延长了PFS（23.4个月∶13.1个月），推荐氟维司群可作为晚期乳腺癌一线治疗。CONFIRM试验结果显示500mg氟维司群组与250mg组相比虽然没有增加ORR和临床获益率，但是明显延长了PFS（HR=0.80，P=0.006），并且高剂量氟维司群治疗并未增加不良反应的发生率。孕激素类药物也可以用于治疗绝经后激素受体阳性复发转移性乳腺癌，有文献报道甲羟孕酮有降低雌激素水平和抗乳腺肿瘤细胞血管生成的作用，另外它还可以改善晚期肿瘤患者的恶病质并增加食欲。
2 乳腺癌内分泌治疗耐药后的药物
目前临床上正在研究的关于乳腺癌内分泌治疗耐药后的治疗药物有mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和纤维母细胞生长因子受体抑制剂。BOLERO-2试验是mTOR抑制剂依西美坦联和依维莫司与对照组依西美坦联合安慰剂的对比试验，结果显示实验组与对照组中位PFS分别为10.6个月和4.1个月，说明了在既往使用AI治疗失败的晚期乳腺癌中依维莫司联合AI治疗仍然有效。Hortobagyi对BOLERO-2试验作了亚组分析，发现所有亚组的结果一致，即依维莫司联合AI治疗能够延长晚期乳腺癌的生存期。Ⅱ期临床研究发现帕布昔利布联合来曲唑作为晚期乳腺癌的一线治疗方案能够显著提高PFS。多项研究提示纤维母细胞生长因子受体扩增与过表达与乳腺癌内分泌治疗耐药相关。
3 内分泌治疗的不良反应
内分泌治疗是一个长期治疗的过程，由于其长期性，在治疗的过程中，应该充分重视药物引起的不良反应。内分泌药物最常见的不良反应有骨质丢失、骨质疏松、关节和肌肉疼痛、盗汗、潮热、闭经、阴道出血、子宫内膜增生、抑郁、失眠等。Wuensch等进行了一项问卷调查，共纳入523例内分泌治疗乳腺癌，发现85.8%的患者出现了不同程度的不良反应，而不良反应的数目和程度与依从性差或者中断治疗有显著相关性（P=0.029；P＜0.01）。依从性差或者中断治疗会导致治疗效果不佳，对患者的疾病复发率和总生存期有一定的影响。因此，在治疗过程中医患沟通显得尤其重要，针对患者出现的不同症状给予及时正确地指导和处理，能够消除患者紧张情绪，也能提高患者的治疗依从性和生命质量。
4 结语
正确的内分泌治疗决策可以显著提高患者的生命质量，延长生存期。随着乳腺癌内分泌药物的不断研发以及临床试验的不断开展，乳腺癌内分泌治疗越来越引起了临床医生和患者的重视，内分泌治疗遇到的若干问题也逐渐达成专家共识，日趋规范化的内分泌治疗给乳腺癌患者带来新的希望。
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