HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗初治病情进展后再应用探讨

李海志，武正炎

常州市中医医院乳腺外科

江苏省人民医院普通外科

　　本文阐述HER2阳性乳腺癌应用曲妥珠单抗初治病情进展原因，进展后继续应用曲妥珠单抗治疗有效的循证医学依据及目前增进曲妥珠单抗疗效的具体方法。

　　HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌患者的25%～30%，无论在转移、辅助和新辅助治疗条件下，曲妥珠单抗都是推荐治疗用药。对于应用曲妥珠单抗后疾病进展的患者，NCCN指南中有明确建议【1】：①更换靶向治疗药物，首选曲妥珠单抗-美坦辛（T-DM1），或拉帕替尼联合卡培他滨；②保留曲妥珠单抗，更换化疗药物，或联合拉帕替尼。目前，T-DM1尚未在中国上市，拉帕替尼虽已进入中国，但高昂的自费用药限制了绝大多数患者的使用。曲妥珠单抗（商品名赫赛汀）在中国已应用十余年，目前已有部分省市将其纳入医保目录，此外还有中国癌症基金会乳腺癌患者赫赛汀援助项目，使得患者应用此药的经济负担大为减轻。因此，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗初治病情进展后，医生和患者大多会选择继续应用该药治疗。

　　HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗治疗后疾病进展原因，进展后为何继续应用曲妥珠单抗治疗有效，及如何提高曲妥珠单抗治疗疗效，这些问题在临床工作中经常被医生和患者所问及。本文就此类相关问题进行探讨。

　　1　明确疾病进展原因，区分肿瘤病理学特征改变与治疗耐药

　　HER2阳性乳腺癌应用曲妥珠单抗治疗进展原因有二，发生耐药或肿瘤病理学特征转为HER2阴性。Fabi等【2】对137例未经赫赛汀治疗的转移性乳腺癌原发灶和转移灶进行HER2检测发现，原发灶为HER2阳性的25例中，有2例转移灶为HER2阴性。Mittendorf等【3】研究了新辅助化疗联合赫赛汀治疗HER2阳性乳腺癌后残余肿瘤的HER2表达情况，发现25例可评估HER2状态的肿瘤残余患者中有8例（32.0%）HER2表达丢失。这说明，无论是否接受过曲妥珠单抗治疗，HER2阳性乳腺癌在疾病进程中均可发生HER2表达丢失。因此，HER2阳性乳腺癌初治进展后，有条件时要尽量取得残余灶和（或）转移灶肿瘤组织，再次评估其HER2状态。如为HER2阴性，则无指征继续应用曲妥珠单抗。如果检测结果仍为HER2阳性，则需区别原发耐药与继发耐药。

　　目前，曲妥珠单抗耐药无有效的临床检测手段，主要是依靠治疗后的初期疗效加以判断。简单实用的临床定义是曲妥珠单抗治疗12周以内时出现疾病进展为原发耐药，曲妥珠单抗初始治疗疾病得到控制，在治疗过程中（＞12周）出现疾病进展为继发耐药。原发耐药是由于曲妥珠单抗无法与HER2胞外域位点相结合，从而无法发挥作用【4】。主要机制有：①HER2蛋白结构发生N末端截短突变，形成p95-HER2，丢失曲妥珠单抗识别位点；②存在空间位阻，破坏抗体与靶点结合。膜相关糖蛋白黏蛋白4（mucin4，MUC4）表达增加和CD44/透明质酸复合物水平升高遮盖抗原表位而干扰曲妥珠单抗与HER2结合。因此，对于原发耐药来讲，继续应用曲妥珠单抗无效，应及早更换其他靶向治疗药物。继发耐药是由于HER2下游信号传导通路异常活化（如PTEN缺失、PI3K/Akt活性增强，磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶PDK1活化、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27kip1缺乏）及其他旁路信号通路，如其他HER家族受体通路、胰岛素样生长因子1受体通路活化。长期应用曲妥珠单抗抑制HER2传导通路，必然会导致其他相关生长、增殖、分化的信号通路活性增加。由于各信号通路间相互交联、彼此调节发挥作用，因此通过作用于单一信号通路的靶向治疗来克服继发耐药效果欠佳，此时宜换用或联合其他靶向治疗药物治疗。

　　2　曲妥珠单抗的非HER2信号通路作用机制

　　抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）是单克隆抗体治疗肿瘤的一种重要机制，主要通过效应细胞（主要是NK细胞）与抗体结合后释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质来杀伤肿瘤细胞，不依赖于HER2信号通路。ADCC机制在曲妥珠单抗治疗中的地位如何，Clynes等【5】进行的动物模型研究显示，曲妥珠单抗对ADCC作用正常小鼠的移植瘤抑制率为96%，对缺乏ADCC基因敲除小鼠（曲妥珠单抗仅发挥抑制HER2信号通路作用）的移植瘤抑制率为29%。从这一结果可看出，ADCC机制在曲妥珠单抗治疗中的作用明显大于对HER2信号通路的抑制。Petricevic等【6】的研究表明，曲妥珠单抗介导的ADCC不受治疗时间、疾病进展和化疗影响，结果支持曲妥珠单抗用于各期乳腺癌的治疗。

　　3　曲妥珠单抗初治病情进展后再应用临床效果

　　HERMINE观察性研究入组623例晚期乳腺癌患者，治疗进展后，一部分患者继续使用曲妥珠单抗（多数同时联用化疗药物），而另一部分患者则停用曲妥珠单抗，结果显示疾病进展后继续使用曲妥珠单抗患者的中位疾病进展时间和总生存显著长于中断曲妥珠单抗治疗者【7】。GBG-26随机对照研究对应用曲妥珠单抗期间出现病情进展后是否应继续使用曲妥珠单抗进行分析，发现曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗组在疗效和疾病进展时间上优于卡培他滨单药治疗组【8】。此外还有多项回顾性研究结果证实，曲妥珠单抗治疗进展后保留该药，调整化疗方案仍可使HER2阳性患者获益。

　　4　增进曲妥珠单抗疗效

　　提高曲妥珠单抗疗效重点在于增进ADCC抗肿瘤作用，而该作用受多种因素影响，例如IgGFc受体多态性（缺乏活化性受体FcγRIIIa、FcγRIIa时ADCC效应减弱）、HER2表达水平（高表达HER2肿瘤细胞更易引发ADCC效应）、血清抗体水平（血清中IgG竞争性抑制曲妥珠单抗ADCC效应）、某些细胞因子和药物（如糖皮质激素地塞米松和肿瘤坏死因子拮抗剂沙立度胺抑制ADCC效应，5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼和Ⅱ型抗组胺受体拮抗剂氯马斯汀增强ADCC效应）。

　　目前临床应用集中于细胞因子白介素-2（IL-2）的使用，IL-2通过刺激、活化参与ADCC作用的效应细胞（主要有T淋巴细胞、自然杀伤细胞[NK]和巨噬细胞）来发挥作用。此外，IL-2还能诱导产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子协同发挥抗肿瘤作用。

　　Repka等【9】应用IL-2联合曲妥珠单抗治疗10例HER2阳性转移性乳腺癌，于每日睡前4h皮下注射IL-2175万IU/m²，连续49d。曲妥珠单抗于IL-2给药后第8天开始应用，每周1次，共6周。曲妥珠单抗初始剂量4mg/kg，余下每周剂量2mg/kg。10例均无明显毒副反应，1例部分缓解，5例稳定，4例进展。应用IL-2后，患者血中NK细胞数明显增多，结果证明IL-2联合曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌安全且耐受性良好。

　　Fleming等【10】应用IL-2联合曲妥珠单抗治疗33例HER2阳性乳腺癌。第1周期21d，从第1～7天每天皮下注射125万IU/m²IL-2，第7天应用曲妥珠单抗，第8、9、10d每天注射1500万IU/m²IL-2，第11天起，每天给予125万IU/m²IL-2。随后周期均为14d，第1～2天给予1500万IU/m²IL-2，同时第1天给予曲妥珠单抗，从第3天开始给予125万IU/m²IL-2。曲妥珠单抗剂量按1、2、4、8mg/kg增加，每2周递增1次，增至8mg/kg时每周1次。33例乳腺癌患者中，2例完全缓解，2例部分缓解，9例稳定，10例进展，结果说明IL-2联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌安全有效。

　　其实，紫杉类化疗药物紫杉醇和多西他赛也有增进曲妥珠单抗ADCC作用。Tsavaris等【11】研究发现，紫杉醇和多西他赛均可增加血清IFN-γ、IL-2、白介素-6（IL-6）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平，促进NK和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）活性，其中多西他赛作用强于紫杉醇。

　　此外，还有小鼠动物模型研究发现，通过刺激γδT淋巴细胞可有效提高曲妥珠单抗疗效【12】，而这种效应细胞同样存在于人类乳腺癌组织中，治疗前景可期。

　　综上所述，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗初治病情进展后首先应对病灶（原发灶和/或转移灶）进行HER2检测，如为阳性，区分原发耐药和继发耐药。对于原发耐药，更换其他靶向治疗药物。如为继发耐药，继续应用曲妥珠单抗治疗有效，同时可联合使用IL-2等药物以提高疗效。当然，今后还需更多的研究来探索增进曲妥珠单抗疗效的方法，改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。

参考文献

1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). The NCCN breast cancer clinical practice guidelines in oncology (Version 1.2015). Fort Washington，PA: National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015.

2. Fabi A, Benedetto AD, Metro G, et al. HER2 protein and gene variation between primary and metastatic breast cancer: significance and impact on patient care. Clin Cancer Res. 2011;17(7):2055-2064. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1920

3. Mittendorf EA, Wu Y, Scaltriti M, et al. Loss of HER2 amplification following trastuzumab-based neoadjuvant systemic therapy and survival outcomes. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7381-7388. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1735

4. 边莉, 江泽飞. 曲妥珠单抗原发耐药与继发耐药的研究进展. 临床肿瘤学杂志. 2012;17(6):564-567. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0460.2012.06.019

5. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, et al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nature Med. 2000;6(4):443-446. DOI: 10.1038/74704

6. Petricevic B, Laengle L, Singer J, et al. Trastuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and metastatic HER2/neu breast cancer patients. J Translat Med. 2013;11:307. DOI: 10.1186/1479-5876-11-307

7. Extra JM, Antoine EC, Vincent-Salomon A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients：the observational hermine study. Oncologist. 2010;15(8):799-809. DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0029

8. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol. 2009;27(12):1999-2006. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6618

9. Repka T, Chiorean EG, Gay J, et al. Trastuzumab and interleukin-2 in HER2-positive metastatic breast cancer：a pilot study. Clin Cancer Res. 2003;9(7):2440-2446.

10. Fleming GF, Meropol NJ, Rosner GL, et al. A phase I trial of escalating doses of trastuzumab combined with daily subcutaneous interleukin 2：report of cancer and leukemia group B 9661. Clin Cancer Res. 2002;8(12):3718-3727.

11. Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaka M, et al. Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes. Br J Cancer. 2002;87(1):21-27. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600347

12. Capietto AH, Martinet L, Fournié JJ. Stimulated γδ T cells increase the in vivo efficacy of trastuzumab in HER-2+ breast cancer. J Immunol. 2011;187(2):1031-1038. DOI: 10.4049/jimmunol.1100681

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2016.02.002

原文参见：中华内分泌外科杂志. 2016;10(2):94-95,124.