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乳腺癌靶向治疗进展及趋势

李会,李兴睿

华中科技大学同济医学院附属同济医院

  乳腺癌是目前中国女性发病率最高的恶性肿瘤,癌症死亡原因位居前列。乳腺癌治疗包括手术治疗、化疗及靶向治疗,其中分子靶向治疗在乳腺癌治疗中至关重要。乳腺癌的靶向治疗经历了内分泌治疗(雌激素受体靶向治疗)、抗人表皮细胞生长因子受体-2(HER2)阳性治疗及免疫相关靶向治疗等几个阶段。靶向治疗通过特定抗原具有特异性抗肿瘤作用,且毒副作用小,使肿瘤个体化治疗得以实施。三阴性乳腺癌缺乏激素受体(HR)和HER相关治疗靶点,而传统HR/HER靶向治疗(TAM/AI,曲妥珠单抗)逐渐出现耐药,乳腺癌新型靶向药物的开发应用对于乳腺癌尤其晚期乳腺癌的治疗尤为重要。

  1 HR阳性的内分泌治疗

  内分泌治疗是乳腺癌治疗中最早期的靶向治疗,是激素受体阳性乳腺癌治疗的基本治疗手段之一,具有至关重要的作用。大量研究证实,辅助内分治疗能明显降低HR阳性乳腺癌患者的复发率及死亡率,延长总生存期。目前,他莫昔芬(TAM)是绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的标准内分泌治疗药物,绝经后激素受体阳性患者一线内分泌治疗首选芳香化酶抑制剂(AI),年轻的高危乳腺癌患者可采用TAM或AI联合卵巢去势药物。

  部分乳腺癌患者内分泌治疗后出现耐药,主要表现为TAM和AI耐药进展。耐药机制主要包括:(1)ESR1突变;(2)生长因子受体通路活化,下游第二信使介导的通路活化(如PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路等);(3)细胞周期蛋白激酶信号通路活化,如cyclinD1-CDK4/6活化;(4)肿瘤微环境改变,自噬增强等【1】。针对不同的耐药机制,不同药物被研究应用于TAM/AI耐药的HR阳性乳腺癌患者。

  1.1 选择性雌激素受体(ER)下调剂

  研究发现AI治疗失败与ESR1基因发生突变有关,突变导致雌激素受体非配体依赖的持续激活,氟维司群直接靶向ER,阻断并下调ER水平,且无雌激素激动效应,能够阻止或延缓内分泌治疗耐药。FIRST研究显示,500个月高剂量氟维司群较阿那曲唑一线治疗绝经后复发转移乳腺癌的疾病进展时间(TTP)延长10.3个月(23.4和13.1个月),总生存期(OS)延长5.7个月【2】;SWOG试验显示氟维司群联合阿那曲唑治疗绝经后复发转移乳腺癌,其中位无进展生存时间(PFS)和OS显著高于阿那曲唑单药组(17.0和12.6个月;47.7和36.7个月);UCBG0609试验新近发表Ⅱ期临床试验研究氟维司群联合阿那曲唑新辅助内分泌治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌,临床缓解率较氟维司群单药组明显升高(52.6%和36.8%)【3】。目前氟维司群推荐可应用于抗雌激素治疗复发或进展的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者。然而研究发现,即便应用500mg高剂量氟维司群,仍有38.0%患者无明显雌激素抑制。研究新型ER下调剂势在必行。作为新型ER下调剂,GDC-0810、GDC-0927等目前正进行前期临床试验。

  1.2 mTOR抑制剂

  作为PI3K/AKT信号通路的关键效应器,mTOR成为研究逆转内分泌耐药的重要靶点。TAMRADⅡ期临床试验显示,对于AI治疗失败的转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者,依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药组临床获益率(CBR)比较明显提高(61.0%和42.0%),疾病进展时间和总生存均明显延长【4】。BOLERO2Ⅲ期试验显示,对于AI治疗进展的绝经后HR阳性乳腺癌患者,依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比,联合治疗PFS显著延长(11和4个月),其客观缓解率和临床有效率均高于单药组【1】,但未得到OS之间的差异【6】。Ⅲ期HORIZON试验结果显示另一种mTOR抑制剂西罗莫司联合来曲唑相较来曲唑单药治疗并未发现明显优势,但其研究人群主要为未经AI治疗的绝经后乳腺癌患者【7】。结果差异可能与mTOR抑制剂种类、给药途径以及接受人群有关,内分泌耐药人群较内分泌敏感人群可能更能从mTOR抑制剂中获益。

  1.3 CDK4/6抑制剂

  CDK4/6抑制剂能阻止CDK与细胞周期蛋白结合,使肿瘤细胞周期停滞于G1期,抑制肿瘤增殖。PALOMA1试验多中心研究发现,对HR阳性/HER2阴性进展期乳腺癌患者,CDK4/6抑制剂帕泊昔布(palbociclib)联合来曲唑与来曲唑单药治疗比较,联合组PFS显著延长(20.2和10.2个月),且二者不良反应相似【8】。基于这一结果,2015年FDA加速批准帕泊昔布联合来曲唑作为一线治疗应用于进展期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。PALOMA3试验显示,在内分泌治疗耐药的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌人群中(包括绝经前后及曾应用戈舍瑞林患者),帕泊昔布联合氟维司群能使mPFS延长一倍以上(9.2和3.8个月)【9】。2016年FDA扩大批准帕泊昔布联合氟维司群应用于内分泌耐药的进展期或转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌人群。Ⅲ期临床试验MONALEESA-2正在探究CDK4/6抑制剂利泊昔布(ribociclib)联合来曲唑与单药来曲唑相比应用于初治的绝经后HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效,中期分析显示联合用药组PFS明显改善,其结果将于10月ESMO会上公布,这一研究成果目前获得了FDA的突破性疗法认定。同时,评估利泊昔布+内分泌+戈舍瑞林和内分泌+戈舍瑞林作为一线治疗在未行内分泌治疗的绝经前和围绝经期HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌人群疗效及安全性的MONALEESA-7试验正在进行中。还有一些临床试验正在研究利泊昔布应用于早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助化疗的效果。

  2 抗HER2治疗

  乳腺癌中约20.0%呈现HER2过表达,靶向HER2成为此类乳腺癌患者治疗的重要手段,抗HER2治疗在早期或晚期乳腺癌中均取得较好临床疗效。

  2.1 曲妥珠单抗

  全球第一个批准用于HER2阳性乳腺癌的人源性单抗隆抗体,被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。在早期乳腺癌的辅助治疗中,曲妥珠单抗联合标准化疗显著降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发率,提高了无病生存率及总生存率;在晚期转移性乳腺癌患者中,曲妥珠单抗单药或联合辅助化疗同样能改善患者缓解率,延长生存期。国内外指南均建议曲妥珠单抗作为HER2过表达乳腺癌的标准治疗方案。同时,多项HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗临床研究一致认为,曲妥珠单抗联合新辅助化疗能明显提高患者病理完全缓解(PCR),具有更佳的临床获益。但部分患者可能出现曲妥珠耐药,仍需进一步寻找曲妥珠耐药时新型抗HER2药物。

  2.2 帕妥珠单抗

  HER2二聚化抑制剂的单克隆抗体,结合HER2后阻滞其与其他HER受体形成二聚体,抑制肿瘤生长,其配体结合位点不同于曲妥珠单抗。目前,单药帕妥珠单抗在早期HER2阳性乳腺癌中并未表现出优于曲妥珠单抗的疗效。NeoSphere和TRYPHAENA等多项临床试验显示,无论是否联合化疗,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助化疗中较单药组均取得较高PCR【10】。2013年FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛作为一线用药应用于局部晚期、进展期或转移性HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗【11】。

  2.3 拉帕替尼

  新型抗HER2药物,是EGFR和HER的双靶点抑制剂,作用于细胞内的ErbB受体,抑制下游信号通路。有研究显示,拉帕替尼联合常规化疗,PCR低于化疗联合曲妥珠单抗,且骨髓移植及胃肠道反应重。目前拉帕替尼不推荐用于早期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗,但批准拉帕替尼可与卡培他滨联合应用于经蒽环、紫杉或曲妥珠单抗治疗进展的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。拉帕替尼与曲妥珠单抗分别作用于HER2受体的不同部位,二者联合在抗HE-2治疗中可以相互补充,增强抗肿瘤效应。CHERLOB和NeoALTTO试验均显示双靶向(拉帕替尼联合和曲妥珠单抗)治疗患者PCR优于单药组,但NeoALTTO随访OS未见明显差异【12】。

  2.4 T-DM1

  一种新型的抗体-药物偶联体,将细胞毒药物DM1以化学方式连接曲妥珠单克隆抗体,使药物直接到达肿瘤细胞,产生协同抗肿瘤作用。EMILIA试验显示,晚期HER2阳性乳腺癌中T-DM1疗效明显优于拉帕替尼联合卡培他滨,T-DM1中位OS为30.9个月,拉帕替尼联合卡培他滨为25.1%(P<0.01)【13】。2013年FDA批准T-DM1应用于HER2阳性转移性乳腺癌患者。TH3RESA试验研究发现,既往接受2种以上抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中,接受T-DM1患者中位无进展生存期明显延长【14】。2016年AACR年会上报道的I-SPY2研究结果显示,T-DM1联合帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助化疗中,PCR率优于紫杉醇联合曲妥珠单抗的标准治疗方案【15】。随着研究进展,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗的标准治疗方案可能改变。

  3 三阴性乳腺癌的靶向治疗

  三阴性乳腺癌(TNBC)约占乳腺癌的10.0%~20.0%,由于缺乏HR及HER2表达,内分泌治疗及抗HER2治疗无效,目前有效的全身治疗措施主要为细胞毒化疗,其疗效及预后欠佳。近年来,大量研究致力于探讨发现TNBC的分子生物学特性,寄希望于寻找新的治疗靶点,提高患者生存获益。

  3.1 聚腺苷二磷酸核酸聚合酶(PARP)抑制剂

  BRCA1/2编码蛋白参与细胞的基因损伤同源重组修复过程,突变后,基因损伤修复无法完成,但能够依靠PARP酶的DNA修复通路完成修复,阻断PARP酶可能使细胞丧失修复异常DNA的能力,导致细胞死亡【16】。研究发现,TNBC与BRCA突变(尤其BRCA1)相关,在TNBC患者中抑制PARP可能起到抗肿瘤作用。2009年ASCO会议上报道的Ⅱ期临床试验显示,晚期TNBC患者依尼帕尼(iniparib)联合吉西他滨和卡铂与单纯化疗相比,能显著提高临床缓解率,延长患者PFS及总生存期。但这一结论在随后的Ⅲ期临床试验中未得到进一步验证,PFS和OS无明显获益【17】。I-SPY试验研究维利帕尼(veliparib)联合卡培他滨+蒽环序贯紫杉标准化疗治疗TNBC的疗效,结果显示,加入联合卡培他滨较标准化疗组获得更高pCR率(52%和26%)【18】。FDA和EMEA已批准PARP抑制剂奥拉帕尼单药治疗BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。基于PARP抑制剂在晚期卵巢癌肿瘤疗效,较多PARP抑制剂相关临床试验正在进行中。OlympiA试验作为评估携带BRCA1/2有害突变的HER2阴性乳腺癌(TNBC及高风险HR阳性/HER2阴性)中标准化疗序贯奥拉帕尼疗效的大型全球性临床试验,其结果令人期待。

  3.2 表皮生长因子受体EGFR抑制剂

  超过50.0%TNBC可见EGFR过表达,EGFR信号转导通路与肿瘤增殖及其侵袭转移密切相关。TBCRC001队列研究发现,4期TNBC患者中,于卡铂单药治疗比较,西妥昔单抗联合卡铂客观缓解率、中位PFS、中位OS均升高,并有2例患者获得长期持续缓解【19】。但目前在乳腺癌中使用KRAS基因反应EGFR活化状况尚缺乏相关数据支持,限制了EGFR抑制剂的应用。拉帕替尼作为EGFR和HER的双靶点抑制剂,同样被研究应用于TNBC的治疗。一项Ⅲ期临床试验研究对比拉帕替尼联合紫杉与紫杉单药治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效,结果显示,二者中位PFS相近(4.6个月和4.8个月)【20】。EGFR抑制剂在TNBC中的应用有待进一步研究。

  3.3 mTOR抑制剂

  mTOR磷酸化与三阴性乳腺癌不良预后相关。目前数个mTOR抑制剂与TNBC的研究正在进行中。研究发现mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)联合拉帕替尼在TNBC细胞系中存在协同抗肿瘤作用,在裸鼠动物模型中同样观察到肿瘤生长抑制的效果。但是一项62例的随机TNBC新辅助化疗研究中,依维莫司(everlimus)+FEC-T方案较FEC-T化疗组并未检测到pCR获益(30.4%和25.9%,P>0.05)【21】。GeparQuinto试验中依维莫司联合紫杉醇在HER2阴性乳腺癌患者中同样为获得pCR获益。

  3.4 抗VEGF单抗

  TNBC患者VEGF表达显著升高,抗VEGF可能成为TNBC的治疗靶点。Ⅲ期E2100临床试验显示,贝伐单抗联合一线紫杉醇治疗转移性乳腺癌,mPFS较紫杉醇组明显延长(11.8个月和5.9个月),缓解率显著升高(49.2%和25.2%),但OS无明显获益【22】。在随后较多临床试验(AVADO、RIBBON-1等)中得到相似结果。荟萃分析显示,贝伐单抗加入一线化疗方案治疗TNBC能够提高客观缓解率(42.0%和23.0%),延长PFS(8.1个月和5.4个月),但是OS无明显差异(18.9个月和17.5个月)【23】。因存在争议,FDA撤销了贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的适应证,但EMEA保留了此适应证,仍作为转移性乳腺癌一线用药。新辅助化疗研究中,GeparQuinto试验、GBG44试验显示蒽环序贯紫杉方案联合贝伐单抗能提高早期TNBC患者pCR率,但能否带来总生存获益尚需进一步随访分析。

  3.5 抗PD-L1单抗

  研究认为PD-1/PD-L1通路激活可能与乳腺癌(尤其TNBC)不良预后相关。Emens等Ia期临床试验研究抗PD-L1药物MPDL3280A在TNBC中的疗效,37例患者PD-L1阳性,21例出现可评估的抗肿瘤效果,2例(10.0%)达到完全缓解,3例(14.0%)部分缓解,6例PFS达24周甚至更长,客观有效率达24.0%。抗PD-1抗体的相关试验中出现了相似结果【24】。Ib期KEYNOTE-01临床试验结果显示,32例PD-L1阳性转移性TNBC患者接受抗PD-1抗体培布罗珠单抗(pembrolizumab)靶向治疗(10mg/kg,每2周1次),27例患者中1例完全缓解,4例部分缓解,总缓解率达18.5%,7例(25.9%)达到病态稳定,平均缓解时间17.9周(7.3~32.4周),中位缓解持续时间尚未达到(15~40周),6个月时PFS达23.3%【25】。另一项关于单药培布罗珠单抗疗效的Ⅱ期临床试验正在进行中。研究显示,抗PD-1/PD-L1靶向治疗在晚期转移性TNBC中是有效的,而且出现缓解的患者表现出持续免疫应答趋势。

  乳腺癌治疗方法多种多样,目前相关的新靶向药物开发研究更是层出不穷,乳腺癌尤其晚期乳腺癌的靶向治疗研究有单一靶向朝多靶向联合治疗的趋势。如何筛选合适的靶向治疗药物和给药方式,以及针对不同分子分型的乳腺癌亚型优化靶向治疗药物组合,如何将靶向药物与化疗药物组合,是乳腺癌治疗领域有待进一步解决的难题。靶向治疗的精准化将进一步实现乳腺癌的个体化治疗,使治疗有的放矢,患者临床获益最大化。

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原文参见:临床外科杂志. 2016;24(9):656-659.

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