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精准医学时代的乳腺肿瘤学

  • 作者:邵志敏、余科达主编

  • 页数:462页

  • 书号:978-7-309-12546-7/R.1572

  • 字数:679千字

  • 开本:16开

  • 装帧:精装

  • 出版:2016年9月

  • 定价:155.00元

  • 淘宝:116.25元(店名:复旦大学出版社经世书局店,淘口令:¥AAQxcmJH¥预计11月1日发货,如果需要发票,请务必在卖家留言备注发票抬头)

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作者简介

邵志敏

  • 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任、主任医师、复旦大学肿瘤研究所所长、复旦大学特聘教授、博士生导师。

  • 首批教育部“奖励计划”特聘教授,2000年国家杰出青年基金获得者。在SCI期刊上发表乳腺肿瘤研究论著180余篇,被国际医学文献引用达3000次。主持多项国家和省部级重大研究项目,如国家“十五”攻关项目、973项目、863项目、卫生部临床重点专科项目、上海市科委重大项目等。获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、上海市科技进步一等奖等。获得一系列嘉奖和称号,如中国科学院首届明治乳业生命科学杰出奖、首届美国加州大学洛杉矶分校校长奖、卫生部有突出贡献中青年专家、上海市“十大科技精英”称号、中国工程院光华青年奖、全国“五一”劳动奖章等。

  • 学术任职:曾任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、第七届亚洲乳腺癌协会主席、上海抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员。现任上海医学会靶分子专业委员会主任委员、中华医学会肿瘤分会常委、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会侯任主委、上海市乳腺疾病防治委员会副主任委员、上海市乳腺肿瘤重点实验室主任。

余科达

  • 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、复旦大学副教授。

  • 博士毕业于复旦大学上海医学院。2004年起专攻乳腺外科及乳腺癌基础转化研究。2011年赴美国贝勒医学院卫理公会(Methodist)医院肿瘤中心任访问学者。入选上海市卫生系统优青计划、上海市曙光计划、上海市科技启明星等人才项目。获明治乳业生命科学奖、上海市青年岗位能手、复旦大学校长奖、复旦大学五四青年奖章等个人奖项。近5年以通讯作者、第一作者在《Nat Commun》《Cancer Res》《Clin Cancer Res》《PLoS Genet》等国际权威SCI期刊上发表论著30余篇,主持国家自然科学基金项目3项。研究成果获上海市科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖和中国抗癌协会科技进步一等奖。

  • 学术任职:现任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员、中国医师协会乳腺外科医师委员会委员等。任《Lancet Oncol》《Cancer Res》《Breast Cancer Res Treat》《BMC Cancer》《《中国肿瘤临床》等国内外10余家知名学术刊物的审稿专家;国家自然科学基金一审和香港研究资助局(RGC)特邀外审专家。

沈镇宙:乳腺癌的治疗进展(代序)

  乳腺癌的治疗及研究已经历了1个多世纪,近50年来在治疗概念上有了根本改变。以往一些局部治疗的概念已被选择性的局部治疗与合理的全身性综合治疗所替代。全身性综合治疗也由循证医学逐步走向精准医学,根据肿瘤不同分子分型选择不同治疗方法,寻找关键靶点,选用靶向治疗,使治疗效果有了显著提高。世界卫生组织(WHO)的统计显示,虽然乳腺癌的发病率仍在上升,但病死率已有下降趋势。

  一、局部治疗

  外科治疗继续向最小但最有效的模式发展。Halsted时期的根治术在半个世纪后已被改良根治术取代,根据NSABP及Milan的研究,保乳手术及术后放疗的治疗方法取得了与改良根治术相同的效果,因而保乳手术对合适的患者已是首选的方法。新的影像学诊断及术前评估为保乳手术提供了依据,保乳手术的安全切缘已不再强求安全距离,仅要求切缘未见肿瘤即可。多中心性病灶对保乳手术也不再是禁忌证,完整切除病灶联合规范的放疗及全身治疗同样可取得较好的结果。前哨淋巴结活检已广泛应用于临床腋淋巴结阴性的早期乳腺癌,代替了常规的腋淋巴结清除术。尽管在淋巴结阴性患者中已获得广泛的共识,但对前哨淋巴结有1~2枚阳性时是否需补充腋淋巴结清除术,以及新辅助化疗后前哨淋巴结活检的价值仍有一定的争论。虽然Z0011研究显示,保乳术及前哨淋巴结活检有1~2个转移时,术后应用辅助治疗的患者与淋巴结清扫效果相似,患者可避免腋淋巴结清除术,但目前对前哨淋巴结阳性患者是否需行腋淋巴结清除术尚需进一步研究。乳腺整形手术使不适合保乳术的患者能应用自体组织或假体重建乳房,重塑自信,在我国一些医院正在逐步开展中。

  保乳术后常规放疗可减少复发已无争议。与影像学及病理检查对切缘的评估,以及全身性综合治疗的配合,保乳手术可取得与根治术相同的疗效。对根治术后是否需要放疗长期以来存在争议,对淋巴结有4个以上转移者需术后放疗已无争议,但对1~3个淋巴结转移者是否需行术后放疗仍有不同意见。EBCTCG报道对1~3个淋巴结转移的患者术后放疗同样可减少复发,延长生存期。

  二、分子分型改变了乳腺癌临床治疗的概念

  20世纪60年代后,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的发现明确了其是与肿瘤的发生发展、生物行为有关的标志。ER、PR的表达与肿瘤的分级、内分泌治疗的敏感性及预后有关。20世纪80年代后,人表皮生长因子受体2(HER-2)的扩增被认为是预后不良的因子。由此,临床根据这些指标(结合Ki-67)将乳腺癌分为不同的类型,包括腔面A型(Luminal A)、腔面B型(Luminal B)、HER2型及三阴性型。当然对这些分型还有一定的争论,主要是对腔面型的划分,同时近年对三阴性型等还分不同亚型。临床上,不同类型肿瘤的治疗及预后也有明显的不同。根据肿瘤的分型,结合临床指标判断预后并制订不同的治疗方案改变了以前术后常规应用化疗的概念。分子分型将引导局部及全身治疗的个体化,提高了治疗的效果,如腔面A型对化疗不甚敏感,除肿瘤较大、淋巴结转移较多者需化疗外,可以应用内分泌治疗;腔面B型也并非均需化疗的指征,可以结合其他预后指标检测,如Oncotype DX、Mammaprint等来选择;三阴性乳腺癌则以化疗为主;而HER2阳性者靶向治疗是必需的。

  三、全身系统性辅助化疗

  化疗的决策也越来越依赖分子分型及临床一些预后指标,特别是激素受体HR和HER-2的状态,结合肿瘤的分期、组织学的分型来决定。当然,有无淋巴结转移也是一个重要因素。在全身性辅助化疗中,蒽环类药物仍是现阶段辅助化疗的基石,其与紫杉类药物的联合应用无论是序贯或联合应用仍是目前常用的标准治疗方案。新辅助化疗或内分泌治疗仍是局部晚期乳腺癌或使肿瘤缩小后争取保乳手术的有效手段,但对新辅助化疗的远期疗效,以及病理上获得肿瘤完全缓解(pCR)是否能作为预后的替代指标尚有争议。

  四、内分泌治疗

  20世纪70年代后期,ER、PR的发现使临床医师了解其可以作为预后的指标,也是应用内分泌治疗的选择。对于内分泌治疗,目前的争议包括绝经与否及与治疗方案的关系、内分泌用药的时间、绝经前患者是否需卵巢去势及卵巢功能保护、卵巢药物去势与芳香化酶抑制剂联合应用能否提高疗效及内分泌治疗的耐药机制等。

  对于绝经前受体阳性患者,他莫昔芬(三苯氧胺)仍是治疗首选,后续证实已达到绝经水平患者可以用第3代芳香化酶抑制剂。对于淋巴结转移4个及以上辅助化疗后仍然处于绝经期前水平者,可考虑卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂;对于绝经后,特别是淋巴结转移较多、组织分级高、Ki-67高表达患者更需芳香化酶抑制剂治疗,其疗效也优于他莫昔芬。对辅助内分泌治疗的时间也有争议:腔面型的肿瘤常在5年后有复发高峰,ATLAS及aTTom研究辅助内分泌治疗对淋巴结转移4个及以上者可延长内分泌治疗到10年,对其他高危患者(组织学分级3级、高Ki-67者)也可延长到10年,不论绝经前后均可采用相应的药物。对于内分泌治疗中的耐药,目前研究较多的是PI3KAKTmTOR通道及调控肿瘤增殖的CDK4/6通道,目前尚无肯定的机制能说明耐药的形成及抑制耐药的方法。

  五、靶向治疗

  靶向治疗是乳腺癌药物治疗中,继激素受体检测选用内分泌治疗后又一个突破。分子分型中HER-2阴性乳腺癌无论辅助或解救治疗首选应用靶向治疗药物——曲妥珠单抗或与化疗相联合。对HER-2的检测可应用免疫组化或荧光原位杂交(FISH)法。2013年,ASCO/CAP和FDA对检测的结果公布了新的标准,使更多的HER-2阳性患者可以从靶向治疗中获益,但需严格掌握检测标准。HER-2阳性患者在应用新辅助化疗时同样可选用曲妥珠单抗,提高pCR率而能转为临床获益。小分子酪氨酸激素抑制剂拉帕替尼未能显示(新)辅助治疗的疗效优于曲妥珠单抗。在曲妥珠单抗失效后,与其联合应用仍有一定疗效。近年来,更多靶向治疗药物,如帕妥珠单抗、TDM1等也显示一定的疗效。对于HER-2阳性的复发或转移性乳腺癌的治疗首选含曲妥珠单抗的联合化疗,对于以往用过蒽环类药物的可联合应用紫杉醇类药物。

  乳腺癌的治疗已从局部治疗走向循证医学治疗,目前又迈向精准医学时期。Halsted开创了根治术理念。到20世纪60年代后,由于进一步认识到肿瘤是全身性疾病,因而改变了治疗方法,很多临床研究在推动治疗理念的改变、疗效提高的同时也更人性化。以往循证医学的大数据取得大量优化的治疗方案,为标准化治疗提供依据。但大数据只能说明群体的差异,而肿瘤细胞之间有异质性,患者间也存在着个体差异,因此如何从循证医学的数据结合个体的差异,取得更好的治疗效果是更深层次的问题。目前,人类基因组的检测正在进入临床实践,应用基因检测的结果作为个体化治疗的基础,通过基因检测得出每个患者基因图谱,为精准医学提供了基础。我们期待基础与临床的结合,更多的临床数据及转化性研究成果将使肿瘤治疗取得更好的效果。

沈镇宙

2016年9月

目录

第一部分、循证时代的乳腺癌临床和转化研究概述

第一章、乳腺癌的诊断

第一节、乳腺癌病因学与流行病学

一、乳腺癌病因学与危险因素

二、乳腺癌流行状况

第二节、乳腺癌筛查与影像诊断

一、为什么要早期诊断乳腺癌

二、怎样早期诊断乳腺癌

三、筛查方法的选择

四、乳腺X线摄片的特点

五、乳腺磁共振成像(MRI)检查可以作为筛查工具吗

六、乳腺MRI检查适应证

七、乳腺影像报告和数据系统

第三节、乳腺微创和活检技术

一、空芯针穿刺活检

二、超声引导下真空辅助旋切活检

三、X线影像引导下真空辅助旋切活检

四、MRI引导下真空辅助旋切活检

第四节、乳腺肿瘤病理学

一、传统组织病理学仍是乳腺病理诊断的基本

二、关于乳腺癌的分子分型

三、精准分子检测与乳腺病理

四、总结

第二章、乳腺癌的局部区域治疗

第一节、乳房解剖学与手术的关系

一、乳腺的外部形态与组织结构

二、乳腺动静脉分布

三、乳腺的淋巴引流

四、乳腺的神经和肌肉解剖

第二节、乳房的外科处理共识

一、乳腺癌根治手术

二、乳腺癌的保乳治疗

第三节、腋窝的外科处理共识

一、乳腺癌局部区域处理模式转变

二、腋淋巴结清扫术

三、前哨淋巴结活检术

第四节、乳腺癌放疗共识

一、导管原位癌保乳术后放疗的共识

二、早期乳腺癌保乳术后放疗的共识

三、部分乳腺放疗的共识和争议

四、乳腺癌根治术后辅助放疗共识

第三章、乳腺癌的全身系统治疗

第一节、乳腺癌新辅助治疗的共识和争议

一、乳腺癌的新辅助化疗

二、乳腺癌的新辅助靶向治疗

三、乳腺癌的新辅助内分泌治疗

第二节、乳腺癌化疗共识

一、早期乳腺癌的化疗共识

二、进展期乳腺癌的化疗共识

第三节、乳腺癌内分泌治疗共识

一、绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识

二、绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识

三、转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗共识

第四节、乳腺癌抗HER-2靶向治疗共识

一、抗HER-2靶向药物在乳腺癌新辅助辅助治疗中的应用

二、抗HER-2靶向药物在转移性乳腺癌治疗中的应用

三、目前临床实践选择

第二部分、精准医学时代的乳腺癌诊断与治疗

第四章、乳腺癌个体化精准预防和诊断

第一节、乳腺癌的风险评估

一、遗传性乳腺癌综合征

二、遗传咨询和基因检测

第二节、乳腺癌化学预防与外科预防

一、预防性卵巢切除术

二、预防性乳腺切除术

三、化学预防

第三节、个体化乳腺肿瘤影像学

一、乳腺X线检查

二、乳腺X线新技术

三、乳腺MRI检查

第五章、乳腺肿瘤的分子分型

第一节、分子分型的共识和进展

一、乳腺癌分子分型的提出及发展

二、乳腺癌分子分型的临床病理特征

第二节、乳腺癌分子分型的临床意义

一、HR阳性HER-2阴性型乳腺癌的临床提示

二、HER-2过表达型的临床提示

三、三阴性型的临床提示

第三节、乳腺癌后分子分型时代

一、背景

二、后分子分型的概念

三、基因组

四、转录组

五、蛋白组

六、多平台分型

七、导管内原位癌(DCIS)的表达谱分型

第六章、乳腺癌局部区域治疗

第一节、乳腺导管原位癌的治疗进展和共识

一、导管原位癌(DCIS)概述

二、DCIS的治疗

三、DCIS的预后因子和预测模型

第二节、保乳治疗进展

一、保乳治疗是标准的治疗策略

二、当前时期保乳治疗的趋势

三、保乳治疗的指征

四、保乳术后辅助治疗

五、保乳治疗几个关键的问题

六、新辅助治疗后的保乳

七、保乳治疗后的随访

八、我国保乳治疗的现状

第三节、乳腺肿瘤整复外科

第四节、乳腺重建的个体化优化策略

一、乳房重建的临床意义

二、乳房重建手术技术的发展与沿革

三、乳房重建时机的个体化决策

四、乳房重建技术方法及其个体化决策

五、乳房重建与辅助治疗的关系及其个体化决策

六、总结

第五节、前哨淋巴结活检研究进展和临床实施

一、前哨淋巴结(SLN)示踪剂

二、SLNB阴性的腋窝处理

三、SLN微转移的腋窝处理

四、SLNB低肿瘤转移负荷的腋窝处理

五、SLNB在新辅助化疗中的应用

六、内乳前哨淋巴结(IMLN)活检

七、导管内癌的前哨淋巴结活检

八、前哨淋巴结的术中诊断技术

第六节、个体化的放疗策略与优化

一、保乳术后局部管理

二、区域淋巴照射

第七节、乳腺原发病灶的姑息外科处理

一、转移性乳腺癌局部治疗的理论依据及优缺点

二、主要的回顾性研究

三、前瞻性随机对照研究

四、乳腺原发病灶姑息外科处理的相关问题

五、总结

第七章、新辅助和辅助全身治疗

第一节、经典治疗方式的再认识

一、经典CMF化疗方案

二、卡培他滨用于新辅助化疗后非pCR患者的辅助治疗

三、卡铂在三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中的应用

四、辅助化疗不推荐同时使用蒽环联合紫杉化疗方案

五、辅助治疗采用剂量密集化疗方案疗效更佳

第二节、新辅助治疗的重要研究进展

一、新辅助治疗的适应证

二、新辅助治疗的模式

三、新辅助治疗的个体化

四、新辅助治疗后的外科问题

五、新辅助治疗的疗效评估

六、疗效预测和预后判断

第三节、辅助化疗方案的个体化策略

一、乳腺癌的分型

二、辅助化疗发展

三、基于分型亚型化疗策略的制定

第四节、Luminal型乳腺癌内分泌治疗个体化策略

一、绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗

二、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗

三、长程治疗的获益及选择

第五节、Luminal型乳腺癌延长内分泌治疗的实施

一、延长内分泌治疗的必要性

二、延长内分泌治疗的策略

三、延长内分泌治疗的实施

第六节、HER-2阳性乳腺癌辅助抗HER-2靶向治疗进展

一、HER-2基因预后及预测价值

二、抗HER-2靶向治疗在早期乳腺癌辅助治疗中的研究

三、对于肿瘤较小的早期乳腺癌是否给予抗HER-2治疗

四、曲妥珠单抗的给药方式

五、其他抗HER-2靶向治疗药物在早期乳腺癌辅助治疗中的研究

六、抗HER-2靶向治疗的安全性及不良反应

第七节、三阴性乳腺癌的治疗困惑和探索

一、早期三阴性乳腺癌的特征

二、三阴性乳腺癌新辅助治疗的困惑和探索

三、三阴性乳腺癌辅助治疗的困惑和探索

四、肿瘤浸润淋巴细胞预测三阴性乳腺癌的新辅助和辅助治疗疗效

五、总结

第八章、进展期乳腺癌的精准全身治疗策略

第一节、内分泌治疗的选择和逆转耐药

一、内分泌治疗基本原则

二、内分泌药物选择

三、内分泌逆转耐药

第二节、抗HER-2靶向治疗的多重策略

一、表皮生长因子受体抑制剂

二、下游信号通路抑制

三、其他作用机制的药物

第三节、晚期三阴性乳腺癌治疗思路

一、晚期三阴性乳腺癌的异质性

二、晚期三阴性乳腺癌的一线治疗选择

三、晚期三阴性乳腺癌的维持治疗选择

四、晚期三阴性乳腺癌的其他治疗选择

五、晚期三阴性乳腺癌的未来

六、总结

第四节、PI3KAKTmTOR通路靶向治疗

一、PI3K/Akt/mTOR细胞信号传导通路在细胞调控中的作用

二、PIK3CA突变与抗肿瘤治疗

三、mTOR抑制剂治疗

四、PIK3CA/AKT抑制剂

第五节、免疫治疗及其他分子靶向治疗进展

一、乳腺癌免疫治疗

二、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抗血管生成信号通路抑制剂

三、聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂

四、表皮生长因子受体(EGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂

五、周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂

六、Src抑制剂和组蛋白脱乙酰酶类(HDAC)抑制剂

第三部分、乳腺癌精准治疗预测和预后体系

第九章、乳腺癌分子调控网络

第一节、乳腺癌发生机制和分子调控

一、遗传因素与乳腺癌

二、内源性雌激素与乳腺癌

三、外源性雌激素与乳腺癌

四、细胞因子与乳腺癌

五、p53信号通路与乳腺癌

六、PI3K信号通路与乳腺癌

七、乳腺良性疾病和乳腺原位癌与乳腺癌

八、乙醇摄入与乳腺癌

九、体重和运动与乳腺癌

十、其他未经证实或结果不一致的影响因素

第二节、乳腺癌转移机制调控网络

一、乳腺癌(干)细胞

二、基质细胞

三、乳腺癌细胞及基质细胞分泌的活性介质

四、细胞外基质

五、脉管系统

六、结论和展望

第三节、乳腺癌免疫和肿瘤微环境

一、肿瘤微环境特点

二、肿瘤微环境组成

三、肿瘤微环境中的生物效应分子

四、肿瘤微环境与乳腺癌转移

五、肿瘤微环境与肿瘤治疗

第四节、乳腺癌重大基础研究盘点

一、超级增强子

二、CDK4/6抑制剂与药物抗性

三、外泌体

四、中性粒细胞

五、循环肿瘤细胞团

六、长链非编码RNA

七、乏氧

八、代谢

九、其他重要的候选靶点

第十章、乳腺癌预后标记物

第一节、经典预后标记体系

一、肿瘤大小

二、腋窝淋巴结转移情况

三、组织病理学类型

四、组织学分级

五、脉管浸润

六、ERPR

七、HER-2

八、Ki-67

九、展望

第二节、乳腺癌预后的新分子标记

一、分子分型

二、IHC4评分

三、21-基因复发评分(RS)(Oncotype DX)

四、MammaPrint

五、Genomic Grade Index

六、乳腺癌指数

七、Proisgna(PAM50)

八、EndoPredict评分

九、BRCA1/2基因

十、CTCs

十一、TILs

十二、展望

第十一章、乳腺癌治疗预测体系

第一节、概述

一、预测指标

二、疗效预测体系:新辅助治疗的经验

三、分子分型系统与疗效预测

四、基因预测体系

五、展望

第二节、化疗敏感性的预测

一、Ki-67

二、17号染色体的基因异常与蒽环类药物的敏感性

三、Oncotype DX

四、MammaPrint

五、转录组学预测化疗敏感性

六、蛋白组学预测药物敏感性

七、循环肿瘤标记物

八、肿瘤细胞药敏试验

第三节、内分泌治疗敏感性的预测

一、ER与PR

二、HER-2表达

三、细胞色素酶P450(CYP450)的单核苷酸多态性(SNP)

四、肿瘤细胞增殖指数(Ki-67)

第四节、抗HER-2治疗疗效之预测体系

一、介导抗HER-2治疗耐药的通路

二、免疫环境与抗HER-2治疗

三、基因相关检测手段与抗HER-2治疗疗效的探索

四、新辅助治疗在预测抗HER-2治疗疗效中的运用

五、其他抗HER-2治疗方式(曲妥珠单抗之外)

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