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聚焦乳腺癌内分泌治疗新进展

  内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌早期辅助治疗或晚期治疗的重要手段。然而对于不同绝经状态、不同复发风险乳腺癌的具体治疗策略仍有较多困惑。在近日召开的上海国际乳腺癌论坛上,SOFT研究的主要研究者之一、来自澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心的普鲁登丝·弗朗西斯(Prudence Francis)教授和英国诺丁汉大学皇家德比医院约翰·罗伯逊(John Robertson)通过对SOFT研究、SOFT-TXET研究的联合分析及FALCON研究重要数据的解读,深入探讨了绝经前激素受体阳性早期乳腺癌及绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗策略。现将会议主要内容报道,以飨读者。

绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的内分泌治疗

  对于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗,早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)研究显示,5年他莫昔芬(TAM)能显著降低年龄<45岁、绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的患者15年的复发风险及死亡风险。

  卵巢功能抑制(OFS)是另一种重要的内分泌治疗手段。既往已知患者在化疗后发生诱导的卵巢抑制(绝经),其复发风险也会降低,然而化疗诱导的绝经并不常见于<35岁女性,这意味着年轻患者在化疗结束后的复发风险仍相对较高。

  对于这类绝经前高风险患者,在TAM或芳香化酶抑制剂(AI)基础上加用OFS可否提高治疗效果?卵巢功能抑制相关的研究(SOFT研究、TEXT研究)解答了这一问题。

  SOFT研究在(新)辅助化疗结束后仍然处于绝经前的激素受体阳性早期乳腺癌患者中,比较了OFS联合TAM5年、OFS联合AI5年或单用TAM5年三种不同干预措施,共纳入3047例受试者,中位随访5.6年。

  结果显示,对于总人群来讲,将OFS加入TAM未获明显益处(P=0.10);对于绝经前未经化疗的低危(90%患者年龄≥40岁,91%患者淋巴结为阴性,85%患者肿瘤大小≤2cm,41%患者肿瘤分级为1级)患者,三种策略的5年无乳腺癌间期(BCFI)及无远处复发间期(DRFI)相当,提示单纯TAM治疗已足够获益;对于绝经前经化疗的高危患者,相比TAM单药,OFS联合TAM或AI的5年BCFI绝对获益有4.5%和7.7%,后者5年DRFI绝对获益有4.2%,提示加入OFS有望提高高危患者的获益。且对于接受化疗且<35岁的高危患者,OFS联合AI治疗的获益最多,5年复发率仅为1/6,低于TAM单药组(1/3)和TAM联合OFS组(1/5)。

  基于以上研究证据,弗朗西斯教授认为,目前更倾向在<35岁早期激素受体阳性乳腺癌患者中推荐OFS治疗;如果患者无法耐受OFS+AI,亦可考虑OFS+TAM;年轻患者在计划使用AI时,为确保AI疗效需要加用OFS。目前,不同内分泌治疗策略对总生存(OS)的影响并未显现,还需延长随访时间。

  弗朗西斯教授对SOFT研究总结道,对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌,应根据患者的复发风险给予不同治疗决策。依据研究结果,对于具有较高复发风险、需要辅助化疗并保持绝经前激素水平的患者,OFS联合AI或TAM能降低复发风险。

  TEXT研究与SOFT研究设计相似,由于事件的发生率相对较低,研究者对两项研究进行了联合分析。分析结果显示,OFS+AI相比OFS+TAM进一步降低无病生存(DFS)相对风险28%(P=0.0002),且无论淋巴结阳性与否均可从OFS+AI的联合治疗中获益。对于部分未化疗的患者,单纯内分泌治疗疗效显著,OFS+AI的5年BCFI>97%;对于接受化疗的患者,OFS+AI较OFS+TAM的5年BCFI绝对获益达5.5%(TEXT研究)和3.9%(SOFT研究),5年DRFI绝对获益为2.6%(TEXT研究)和3.4%(SOFT研究)。

  联合分析表明,与OFS+TAM相比,OFS+AI显著改善了绝经前HR阳性早期乳腺癌的DFS、BCFI及DRFI。OFS+AI治疗的不良反应与绝经后女性使用AI类似。

  此外对于未化疗的患者,无论是管腔(Luminal)A型或管腔B型,增加OFS对疗效并无显著影响;对于经化疗的患者,管腔B型接受OFS+AI的治疗获益大于管腔A型患者。

  总之,结合临床病理因素(年龄、淋巴结状态、肿瘤大小及分期、激素受体状态及Ki67状态等)评估疾病复发风险,有助于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗的选择。对具有高危复发风险的患者,OFS+AI相比OFS+TAM或单独使用TAM,是更为有效的治疗方案。

绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗

  罗伯逊教授在报告中指出,TAM曾是绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的一线药物,随后北美研究、TARGET等研究证实,AI较TAM能延长患者至疾病进展时间(TTP),由此确立了AI的一线治疗地位。而新型雌激素受体(ER)下调剂氟维司群不仅能阻断、下调并降解ER,也没有类雌激素样激动作用,为绝经后晚期乳腺癌患者的内分泌治疗提供了新选择。

  何为最佳的序贯内分泌治疗方案目前仍是未知,因此临床上应优先选择最有效的治疗药物。0020/0021研究显示,氟维司群250mg二线治疗晚期乳腺癌的疗效不劣于阿那曲唑1mg,两组间TTP与OS相当。CONFIRM研究表明,二线使用氟维司群500mg相比250mg可以显著延长无进展生存期[PFS,风险比(HR)=0.80,P=0.006]和OS(HR=0.81,P=0.016)。

  基于这些结论我们推测,氟维司群500mg的疗效可能优于阿那曲唑,而FIRST研究证实了这一推测。研究结果显示,相比阿那曲唑,氟维司群一线治疗晚期乳腺癌的OS(HR=0.70,P=0.04)和PFS(HR=0.66,P=0.01)均显著延长。在刚刚召开的2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会中,公布的Ⅲ期临床FALCON研究进一步验证了Ⅱ期FIRST研究的结论。

  FALCON这项随机、双盲、国际多中心研究在未经内分泌治疗的、绝经后ER阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌患者中头对头比较了氟维司群500mg和阿那曲唑的疗效。

  结果显示,与阿那曲唑治疗组相比,氟维司群能够显著改善患者PFS(16.6个月对13.8个月,HR=0.797,P=0.0486)。无内脏转移亚组的患者疗效最佳,PFS可延长8.5个月(HR=0.59,P<0.01)。

  次要研究终点也支持了主要终点的结论,客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、临床获益率(CBR)、临床获益持续时间(DoCB)、生活质量评分等次要终点均倾向于氟维司群组更优,OS成熟度仅为31%,需要继续随访。此外,两组的不良反应及严重不良反应的发生率无显著差异,未见任何与治疗药物相关的死亡发生。

  FALCON研究证实,相比阿那曲唑,氟维司群是更有效的晚期乳腺癌一线治疗药物,为绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗提供了新依据。纵览一系列晚期乳腺癌一线治疗的有效性研究,AI的疗效优于TAM,而氟维司群的疗效又优于AI,因此氟维司群应是晚期乳腺癌最有效的一线治疗药物。

  至于在AI基础上的联合用药策略,罗伯逊教授认为,虽然PALOMA-2研究得到了阳性结果,但试验组较多且较严重的血液不良反应及增加的医疗支出令人担忧,此外,尚无法确定需要联合应用CDK4/6抑制剂的患者群体。而就目前证据而言,氟维司群500mg无论是一线还是二线应用,均可改善患者的CBR。

  罗伯逊教授最后总结道,在上世纪90年代,绝经后晚期乳腺癌患者的内分泌治疗顺序依次为TAM、孕激素和AI;如今,氟维司群已使AI与TAM的治疗地位得到极大挑战,成为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的首选。

总结

  激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗选择应基于患者的绝经状态、复发风险、临床病理学因素等个体化进行。SOFT研究及其与TEXT研究联合分析和FALCON研究为绝经前早期及绝经后晚期激素受体阳性乳腺癌具体的内分泌治疗策略提供了循证依据,使乳腺癌的精准化治疗成为可能。

原文参见:中国医学论坛报. 2016;42(41):B11.

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