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聚焦乳腺癌内分泌治疗热点与临床实践

  2016年11月19日~20日,由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCS)主办的第四届全国乳腺癌中青年专家论坛暨第二届天津乳腺癌多学科综合诊疗国际论坛在天津顺利召开。多位乳腺癌诊疗领域专家共聚一堂,交流学术进展与理念,同时为与会的中青年专家提供了展示和学习的平台,阐述了乳腺癌治疗的相关进展以及内分泌治疗药物优化策略。现整理会议当中内分泌诊疗领域的精彩学术内容如下,以飨读者。

  1 探讨晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略

  晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略部分的会议邀请河北医科大学第四医院耿翠芝教授、天津市肿瘤医院佟仲生教授与北京大学首钢医院莫雪莉教授担任大会主席。

  1.1 从循证到精准:晚期乳腺癌内分泌治疗指南演变

  复旦大学附属肿瘤医院张剑副教授在报告中表示,精准医学时代的到来,将影响和改变未来的医疗、药物研发和临床使用。对于乳腺癌的精准治疗,从2011年起圣加伦共识制定就吹响了前奏。而乳腺癌的内分泌治疗从他莫昔芬开创了里程碑为起点已经进入新的时代,当前,应该思考如何更好地适应精准治疗的步伐?

  内分泌治疗在晚期乳腺癌治疗的地位:综合现有的晚期乳腺癌治疗指南,均显示内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的优选治疗方案,即使对于有内脏转移的患者而言,除非存有对内分泌耐药的顾虑,或疾病需要快速缓解,则也应优选内分泌治疗。同时,真实世界数据显示,对于绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者,无论无疾病进展生存(PFS)或总生存(OS),内分泌治疗结果都优于化疗。

  晚期乳腺癌一线内分泌治疗临床路径解读:接受过辅助芳香酶抑制剂(AI)治疗的患者,FIRST、CONFIRM、CHINA-CONFIRM等临床研究显示,在辅助AI治疗失败后,氟维司群500mg作为一线标准内分泌治疗,能显著提高晚期乳腺癌患者的疗效,越早治疗越有效。在国内外指南中也有相应的治疗推荐。在接受他莫昔芬等辅助抗雌激素治疗或新发的晚期乳腺癌患者,氟维司群也是一线治疗的可选药物,基于现有临床数据,尤其是FALCON研究显示,氟维司群500mg疗效优于AI,可作为临床一线治疗优选方案。

  随后,对内分泌与靶向治疗的联合也可谓是精准医学发展的一个趋势。

  1.2 从机理到精准:晚期乳腺癌内分泌治疗临床选择

  浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授从药物作用机理角度,展开对乳腺癌内分泌治疗选择的阐述。

  激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗作用机理:内分泌治疗主要通过抑制雌激素或雌激素受体来阻断雌激素信号通路,从而达到抗肿瘤效果。从药理学角度看,相较于作用于配体的药物,作用于受体的药物起效更加直接,并且变异更小。与选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬相比,雌激素受体下调剂(SERD)氟维司群因与雌二醇高相似性的化学结构决定了其具有与雌激素受体更高的亲和力(89%对2.5%);并且可以改变雌激素受体α结构,改变雌激素受体的稳定性,增加雌激素受体α的降解;此外,氟维司群无类雌激素样激动作用。

  根据机理来选择药物及用药顺序:临床实践中往往遇到AI治疗失败后如何选择后续治疗、AI互换是否是较好的选择等问题。从作用机制的角度,持续的AI治疗产生选择性压力,导致机体会倾向于继续保持雌激素受体信号通路的激活,产生ESR1突变,最终使得患者预后变差,AI耐药后应优先选择另一种作用机制不同的药物。同时研究数据显示,直接靶向于ER的药物,如高剂量的氟维司群500mg,对ESR1突变患者仍然有效。

  AI治疗进展后的后续内分泌治疗选择:FALCON研究在对AI类敏感、基本无突变的人群中已经证实,氟维司群优于AI。同时,耐药突变会随着治疗线数的增多而累积。因此,可以推断在经过AI辅助治疗进展后、对AI敏感性已下降的人群中,氟维司群有很大程度的可能性优于AI。

  1.3 名医大会诊:氟维司群治疗实例,有效保证PFS、改善骨转移症状

  湖南省人民医院张超杰教授在报告中分享了一例绝经前激素受体阳性乳腺癌骨转移的病例治疗过程,2015年11月诊断为乳腺癌骨转移后,给予戈舍瑞林联合氟维司群500mg治疗至今,PFS已达1年,骨转移症状显著缓解,并且仍在治疗随访当中。与会专家围绕病例阐述了治疗策略及思考。

  随着治疗手段的增加,晚期乳腺癌也可以变为慢性疾病。因此,如何为患者选择合适的方法治疗至关重要,须临床医师熟练地掌握内分泌治疗等的指征。其中,对于激素受体阳性骨转移的晚期乳腺癌患者而言,除疾病需要快速控制或存在耐药顾虑的情况外,内分泌治疗占有举足轻重的地位,应该是一线治疗的首选。

  结合该诊疗实例和循证医学证据,绝经前患者可采取有效的药物卵巢功能抑制治疗,随后遵循绝经后患者内分泌的治疗指南给予治疗。氟维司群500mg作为内分泌治疗领域的“新秀”,在治疗实践中发挥了良好的治疗作用,给予临床医师和患者安全、有效的治疗选择。

  2 绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的新标准

  大会讨论环节中,解放军第三零七医院王涛教授主持了绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的话题,这一环节为本次大会中开创的较为新颖的形式,即采取红蓝两方分别进行病例介绍、论点阐述并与对方专家及现场与会者讨论的流程,在会中进行交流。同时,邀请耿翠芝教授、佟仲生教授作为专家团进行具体的点评。

  2.1 年轻中危绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗如何选择?

  作为红方代表的傅佩芬教授首先分享了一例肿瘤大小为2.5cm、淋巴结转移阴性的34岁激素受体阳性乳腺癌术后患者的病例,并与张剑教授共同阐述诊疗依据,随后与蓝方专家和现场观众展开讨论。

  思考1:是否选择卵巢功能抑制(OFS)治疗?

  根据患者为年轻(<35岁)、病灶>2cm及淋巴结转移阴性的特征共同判断为复发风险分级为中危的患者。在SOFT研究中显示,联合OFS治疗可提高年轻亚组患者的临床获益;SOFT和TEXT研究的STEPP分析显示,中高危患者更能从OFS治疗中获益。综合国内外的权威指南和共识[包括美国国家癌症综合网络(NCCN)指南、圣加伦共识、中国乳腺癌内分泌治疗专家共识等]推荐的内容,对于年轻的乳腺癌患者应考虑给予患者OFS治疗。

  思考2:选择何种OFS方式?

  对比戈舍瑞林药物去势与手术去势的临床结果,二者客观有效率相当,但药物去势的安全性和耐受性良好。结合该病例为34岁年轻女性,故首选促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)药物去势。生动来讲,药物去势就如同放风筝,可以将治疗的主动权掌握在手中,根据患者情况随时加以调整。

  其他治疗决策中的思考要点此外,对于OFS联合他莫昔芬还是联合AI治疗,中外共识对于中危患者并没有明确的推荐。对于该病例,OFS联合AI或他莫昔芬都是可选的治疗方案,联合AI的可能性更大。考虑OFS用药时机及疗程,GnRHa可在化疗结束后直接使用,GnRHa同步化疗并不影响患者的生存获益。治疗疗程建议GnRHa辅助内分泌治疗为2~5年,若联合AI,基于SOFT和TEXT研究方案应选择5年。

  2.2 围绝经期乳腺癌患者是否需要药物OFS治疗?

  南昌大学第一附属医院陈文艳教授分享了第二例肿瘤5cm、淋巴结2枚转移的46岁激素受体阳性乳腺癌术后患者的病例,与天津市肿瘤医院史业辉教授共同作为蓝方代表,阐述相应的诊疗策略。

  思考1:是否选择OFS治疗?

  患者为绝经前(46岁)、病灶>2cm及淋巴结1~3枚转移,恶性程度高,术后需要给予辅助化疗。循证研究中提示联合OFS可显著改善既往化疗亚组患者的无疾病生存期(DFS)。同时遵照国内外权威指南、共识推荐,应给予OFS治疗。此外,考虑患者复发风险较高,给予GnRHa的疗程推荐为5年。

  思考2:选择何种OFS方式?

  OFS可选择方式包括手术、放疗和药物。考虑卵巢对于女性无论生理还是心理都具有重要作用,对于大部分接受根治手术的患者,失去乳房之后,卵巢的保留对于其生物属性、社会属性都会带来正面作用,应尽量予以保留。在面对卵巢这个在乳腺癌发生发展过程中“作恶”的器官,不能全盘否定,而是应该给予纠正,发挥其正向作用。

  同时,中国早期乳腺癌OFS抑制临床应用专家共识中指出,GnRHa药物去势具有迅速降低女性血清雌激素水平,达到绝经后状态,而停药后这一作用可逆的优势。而2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)关于OFS的指南中也推荐GnRHa为OFS疗法的首选,在患者开始GnRHa治疗后,观察治疗耐受性,对于可耐受且计划继续进行OFS的患者,再综合考虑GnRHa治疗或行卵巢切除。因此建议将GnRHa作为该例绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS的首选。

  2.3 专家点评

  通过两方专家对两个病例充分的剖析,贴近临床实践,对选择乳腺癌内分泌治疗中面临的实际问题给予了相应的解答。

  对于绝经前乳腺癌患者,临床研究结果显示,加用OFS能够获得明确的疗效,且国内外的指南和共识中已有明确推荐。同时,在临床实践中应对患者进行长期、个体化决策,首先采用药物去势治疗,为患者保留更多的后续治疗选择。

  3 会议总结

  通过本次会议充实的学术内容和各环节精心的设计,明确了晚期乳腺癌内分泌治疗的循证证据、指南推荐、作用机理;也将绝经前早期乳腺癌患者内分泌治疗尤其是卵巢功能抑制的地位再次强化。希望通过会议平台,有效地将学术进展及诊疗理念传递给广大读者,为提高乳腺癌诊疗水平贡献力量!

原文参见:中国医学论坛报. 2016;42(45):B11.

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