ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌一线治疗现状

曲金荣，邸立军，李惠平

石家庄市第三医院

北京大学肿瘤医院

　　乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，其发病率高居女性肿瘤疾病首位。其中有70%～80%乳腺癌为雌激素受体（ER）阳性，雌激素的存在可促进乳腺癌细胞的增殖。对于ER阳性复发转移性乳腺癌，化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗均占据重要的位置，如何根据不同患者的实际情况，制定个体化、精细化的治疗方案是临床工作中的重要问题。本文就ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌的一线治疗现状和进展进行总结。

通信作者：李惠平（[e-mail]）

原文参见：癌症进展. 2016;14(12):1170-1173,1186.

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　　乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，其发病率高居女性肿瘤疾病首位。其中有70%～80%乳腺癌为雌激素受体（ER）阳性，雌激素可促进乳腺癌细胞增殖【1】。我国乳腺癌发病率近年来呈快速上升趋势，据《2015年中国肿瘤登记年报》报道：我国乳腺癌的发病率每年以3%的速度迅速增长，每年的新发病例已经约达28.2万。据统计有30%～40%的早、中期乳腺癌治疗后复发转移发展为转移性乳腺癌【2】。虽然乳腺癌治疗近年得到迅速发展，但转移性乳腺癌仍难以治愈，中位生存时间仍仅为2～3年【3】。复发转移性乳腺癌主要治疗目的是缓解症状、改善患者生活质量和延长生存时间。

　　对于大多数ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌患者，国内外各指南均推荐内分泌治疗为一线首选治疗方法。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐：对于激素受体（HR）阳性HER2阴性的复发转移性乳腺癌患者，应该将内分泌治疗作为其标准的一线治疗，而不是化疗【4】。国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐即使是对于伴有内脏转移的患者，除非其可能存在对内分泌治疗耐药，或者需要疾病快速缓解，否则仍可以选择连续3次内分泌治疗方案，并在3次内分泌治疗失败后再改行化疗【5】。中国进展期乳腺癌诊疗共识指南（CABC2015）【6】指出：对于HR阳性的进展期乳腺癌患者，推荐首选内分泌治疗。但是，如果在内分泌治疗阶段出现疾病进展，可以首选化疗，以尽快减轻或缓解临床症状，控制肿瘤发展，改善患者生活质量。

　　1　ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌的一线内分泌治疗

　　ER阳性乳腺癌是激素依赖性肿瘤，在长期雌激素的刺激下会增加疾病复发和转移风险。针对乳腺癌ER及其信号通路的内分泌治疗成为ER阳性乳腺癌患者综合治疗的重要组成部分。

　　1.1　常用内分泌治疗药物

　　1.1.1　选择性ER调节剂（SERM）

　　20世纪70年代，他莫昔芬（tamoxifen）开始应用于临床，成为乳腺癌内分泌治疗的里程碑。他莫昔芬作为SERM，能阻断雌激素和ER结合，从而改变乳腺肿瘤生长依赖的内分泌微环境，抑制肿瘤细胞增殖。临床常用同类药物还有托瑞米芬（toremifene）和雷洛昔芬（leiluoxifen）。

　　1.1.2　芳香酶抑制剂（AI）

　　20世纪90年代第三代AI的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入一个新时代。AI类药物通过抑制雄激素转化为雌酮和雌二醇，阻断雌激素的合成从而发挥抑制乳腺癌细胞增殖的作用。目前临床常用药物包括非甾体类AI如阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）和甾体类AI如依昔美坦（exemestane）。

　　1.1.3　选择性ER下调剂（SERD）

　　2002年氟维司群被批准用于HR阳性晚期乳腺癌患者，开启了内分泌治疗的后AI时代。氟维司群通过下调和降解ER调节ER在乳腺癌中的作用，相对于他莫昔芬，发挥了单纯的抗雌激素作用，且无ER激动作用。

　　1.1.4　促黄体生成素释放激素拮抗剂（LH-RHa）

　　对于绝经前ER阳性复发转移性乳腺癌患者，卵巢功能抑制是其综合治疗的重要部分。应用LH-Rha药物去势，可达到类似于手术切除卵巢去势的效果【7】，且因停药后卵巢功能尚可恢复，易被年轻复发转移性乳腺癌患者所接受。目前常用药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林。

　　1.1.5　孕激素

　　甲地孕酮等孕激素药物可经负反馈调节抑制垂体产生黄体生成素和促肾上腺皮质激素，或通过孕激素受体（PR）作用于乳腺癌细胞。可适于绝经后乳腺癌患者及复发转移乳腺癌患者的治疗。

　　1.2　一线内分泌治疗的药物选择优化

　　对于ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌患者，内分泌的治疗应尽量保持治疗用药时间，延长疾病控制期，以期达到最好的生存获益。据一项关于来曲唑的临床研究报道，一线内分泌治疗有效率约为30%，二线治疗的有效率仅为20%左右【8】。另有临床试验也证实，药物治疗的疾病进展时间与疗前接受内分泌治疗药物和线数相关【9】。因此，初始治疗选择更为有效的药物，可增加患者的临床获益。

　　1.2.1　他莫昔芬与AI的选择

　　他莫昔芬与AI是目前绝经后HR阳性HER2阴性乳腺癌患者复发转移一线内分泌治疗药物。既往有研究分别对比3种AI与他莫昔芬一线治疗绝经后复发转移晚期乳腺癌【10-12】，研究中纳入的病例均不包括辅助内分泌治疗期间进展患者，分析数据显示，阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的肿瘤进展时间（TTP）相较于他莫昔芬，分别为11.1个月比5.6个月、9.4个月比6.0个月及9.9个月比5.8个月，总体治疗反应率（ORR）分别为21%比17%、30%比20%及46%比31%，综合结果显示，对于绝经后复发转移性晚期乳腺癌患者，AI治疗效果均优于他莫昔芬。针对AI类药物之间如何选药，张少华等【13】进行的临床研究提示，非甾体类AI与甾体类AI之间无交叉耐药，一种AI失败后换用另一种AI仍有获益。

　　1.2.2　氟维司群的选择

　　目前已知，氟维司群是作用机制相对独特且疗效较好的内分泌治疗药物，已作为他莫昔芬及AI治疗失败的HR阳性HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者的优先选择。早期的CONFIRM试验对比500mg氟维司群及250mg氟维司群治疗既往他莫昔芬或AI类药物内分泌治疗失败后晚期乳腺癌患者，其中在辅助内分泌治疗期间进展率分别为48%和45%，一线治疗失败率为46%和47%，结果显示，两组PFS分别为6.5个月和5.5个月【14】。FIRST试验旨在比较氟维司群（500mg）对比阿那曲唑一线治疗绝经后HR阳性HER2阴性进展期乳腺癌，其纳入患者27.5%为辅助内分泌治疗结束1年以上者，70%患者未接受内分泌治疗【15】；试验数据结果显示，氟维司群治疗组对比阿那曲唑组，中位TTP23.4个月比10.3个月（P﹤0.05）。对比分析FIRST和CONFIRM试验结果提示，对于复发、转移性乳腺癌患者，特别是未经内分泌治疗或内分泌治疗敏感的患者，氟维司群一线治疗可使患者的疾病无进展时间延长。FALCON研究的结果进一步证实了这点。作为一项对比氟维司群（500mg）与阿那曲唑治疗未接受内分泌治疗的绝经后HR阳性局部晚期或转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2016年大会上，首次口头汇报了Ⅲ期研究FALCON的结果（LBA14）。编者按：2016年11月28日，英国《柳叶刀》在线发表FALCON研究全文【16】。数据显示，氟维司群相比阿那曲唑，显著延长了中位PFS（16.6个月比13.8个月，HR=0.797，P﹤0.05）。而在亚组分析中，对于无内脏转移的复发转移乳腺癌患者，氟维司群相对于阿那曲唑有更好的疗效，PFS延长达9.5个月（22.3个月比13.8个月，HR=0.59，P﹤0.001）。此研究结果的最终公布是否会影响目前ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌的临床实践，氟维司群能否成为未经内分泌治疗或内分泌治疗相对敏感，特别是不伴有内脏转移的复发转移性乳腺癌患者的首选一线治疗，这些问题仍值得进一步研究。

　　1.2.3　内分泌联合靶向药物治疗

　　研究证实，约有30%的HR阳性的乳腺癌患者存在内分泌治疗原发性耐药【17】。而且HR阳性乳腺癌患者经过一段时间内分泌治疗后大多会出现继发性耐药。由于耐药的发生，影响了内分泌治疗的临床获益率【18】。目前认为，乳腺癌细胞ER旁路的激活是导致内分泌耐药的重要原因，其中包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的激活和细胞周期蛋白调节剂（CDK4/6）活性增加【19】。近年来，为克服内分泌治疗的耐药，更多的临床、药物研究开始关注内分泌联合靶向药物治疗。目前mTOR抑制剂（依维莫司）、CDK4/6抑制剂帕泊昔布（palbociclib）已获得美国FDA批准用于治疗复发转移性乳腺癌。

　　BOLERO-2试验研究非甾体类AI治疗失败后，对比依维莫司联合依西美坦较依西美坦联合安慰剂组疗效，结果显示依维莫司联合依西美坦有明显的PFS优势（11.0个月比4.1个月，HR=0.38，P﹤0.001），ORR和临床获益率（CBR）也明显提高（分别为12.6%比1.7%和51.3%比26.4%）【20】。基于该研究结果，使得依维莫司联合依西美坦作为绝经后AI内分泌治疗失败的复发转移性乳腺癌内分泌治疗的一线选择方案得到广泛认可。另外一项Ⅱ期临床试验，研究依维莫司联合氟维司群治疗既往应用AI治疗失败的晚期ER阳性乳腺癌患者的疗效，结果显示中位TTP为7.4个月，ORR为13%，提示依维莫司联合氟维司群对AI治疗失败的ER阳性转移性乳腺癌有一定疗效【21】。GINECO临床研究同样显示，依维莫司联合他莫昔芬较他莫昔芬单独用有较好的临床获益率，6个月的CBR为61%比42%（P=0.045），TTP为8.6个月比4.5个月（P=0.002）【22】。以上结果提示，对于内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者，依维莫司与不同的内分泌药物联合，也可取得较好的临床疗效。

　　PALOMA-1试验研究CDK4/6抑制剂帕泊昔布联合来曲唑与来曲唑单药治疗ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌，纳入绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤进行系统性治疗的晚期乳腺癌患者，结果显示帕泊昔布联合来曲唑组一线治疗，获得PFS为20.2个月，较来曲唑单药组延长10.0个月（HR=0.488，95%CI：0.319～0.748，P﹤0.001）【23】。2016年ASCO报道了其Ⅲ期验证性临床试验PALOMA-2研究结果：帕泊昔布联合来曲唑较来曲唑联合安慰剂组明显延长PFS（24.8个月比14.5个月，HR=0.58，95%CI：0.46～0.72，P﹤0.0001）。这一研究结果首次将HR阳性晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到24个月以上，是ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗的一项重大突破。FDA已批准CDK4/6抑制剂联合来曲唑作为一线治疗HR阳性HER2阴性绝经后晚期乳腺癌【24】。另外，2016年ESMO报道了利泊昔布（ribociclib，LEE001）联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑治疗HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2）第一次中期数据分析结果，显示利泊昔布联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂能显著延长PFS（HR=0.56，P﹤0.001），主要不良反应为骨髓抑制，3～4级中性粒细胞为59%比1%，白细胞为21%比1%，获益风险良好【25】。至目前为止，CDK4/6抑制剂与AI类药物联合均显示出较好的临床获益，为ER阳性HER2阴性复发转移晚期乳腺癌的一线治疗提供更多选择。

　　靶向药物治疗能为克服内分泌耐药提供新的治疗选择，延长内分泌治疗时长，推迟进入化疗时间，为后线继续使用内分泌治疗创造机会。

　　1.3　内分泌治疗一线用药原则

　　鉴于目前研究结果，对于ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌内分泌治疗一线用药原则总结如下：①尽量避免重复使用辅助治疗用过的药物；②绝经前患者可采取卵巢功能抑制包括手术、药物等，随后遵循绝经后内分泌治疗用药指南；③服用他莫昔芬治疗失败的绝经后患者选择AI类；④非甾体类AI失败后目前尚无标准治疗，可考虑选择甾体类AI；⑤AI类药物失败后可选择氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬（未应用过的情况下）、孕激素，或联合靶向药物如mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等；⑥初治内分泌敏感患者特别是非内脏转移的绝经后患者或可首选氟维司群。

　　2　ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌一线化疗现状

　　目前对晚期转移性乳腺癌（MBC）患者，化疗是最常用和最有效的治疗手段之一。中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2016版）【26】指出：对于内分泌治疗耐药、肿瘤进展迅速、内脏广泛转移或症状明显需要快速减轻肿瘤负荷的患者应优先给予化疗等更有效的治疗。

　　2.1　ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌一线内分泌治疗与化疗的比较

　　近年来，较多临床研究证实从疗效上，虽然化疗较内分泌治疗的缓解率高，但患者总生存的比较差异无统计学意义。2003年一篇荟萃分析中进行了复发转移性乳腺癌一线单纯化疗与单纯内分泌治疗的对比研究【27】，结果显示化疗对比内分泌治疗总死亡率风险差异无统计学意义（P=0.5），肿瘤缓解率高（P﹤0.05）。我国一项由CSCO发起的47家研究中心参与的、前瞻性研究项目【28】，2009～2012年共纳入200例HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者。所有患者按照1∶1的比例分组进行化疗或内分泌治疗，化疗组和内分泌治疗组患者的ORR分别为63%和22%，CBR分别为67%和69%，TTP分别为12.1个月和11.2个月，化疗组患者较内分泌治疗患者有较高的客观缓解率（P﹤0.001），但临床获益率及疾病进展时间差异均无统计学意义。化疗对于复发转移性乳腺癌有确定的疗效，但与内分泌治疗相比，因不良反应较大，其导致的安全性问题影响了它在一线治疗中的地位。因此，只要条件允许，初始内分泌治疗是绝经后转移性乳腺癌患者更为合适的治疗选择得到广泛认可。

　　实际工作中，欧美地区的晚期乳腺癌患者大多接受了ASCO、ESMO等指南推荐的治疗方案。一项调查研究显示，在美国2004～2010年，绝大部分HR阳性HER2阴性的转移性乳腺癌患者的一线治疗为内分泌治疗【29】。欧洲一项回顾性研究分析了355例HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者选择内分泌药物治疗的比例，结果显示，所有新确诊的晚期乳腺癌患者和辅助治疗后超过1年复发的复发转移性乳腺癌患者，接受一线内分泌治疗者占69%，而对于需要快速控制症状的患者才考虑选择化疗【30】。我国对于ER阳性HER2阴性复发转移性乳腺癌一线治疗选择化疗的比例仍大于内分泌治疗。姜玲博等【31】对全国17个省市晚期乳腺癌患者一线治疗进行的调查显示，HR阳性的复发转移乳腺癌一线化疗患者占97.7%（589/603），仅1%的患者接受内分泌治疗。多数患者的治疗未遵循指南推荐。

　　分析导致国内患者接受一线内分泌治疗比例较低的原因，可能与我国关于ER阳性HER2阴性复发转移乳腺癌患者内分泌对比化疗的临床研究相对较少，可供参考的信息不多，临床医师实际工作中会首先考虑使用自己认为更有效的化疗方案有关。

　　2.2　化疗时长及维持治疗

　　有荟萃分析表明，对于增加一线治疗化疗周期可延长晚期乳腺癌患者的PFS及OS【32】。目前，国际已达成共识，疾病控制SD≥6个月的生存期与有效患者相似，提出临床获益概念【33】。NCCN指南自2008年至今均推荐晚期乳腺癌一线化疗持续至疾病进展。实际工作中，采用长期化疗还是短期化疗后停药或维持治疗需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量。一项关于化疗药物和内分泌药物维持治疗复发转移性乳腺癌的临床试验荟萃分析结果显示，给予内分泌维持治疗，可以明显提高患者PFS、很好地控制临床症状，提高生存质量；而化疗药物，仅对于部分患者，小剂量的卡培他滨可作为选择性的维持治疗【34】。

　　3　小结与展望

　　综上所述，对于大多数ER阳性复发转移性乳腺癌患者，应当以内分泌治疗单药或联合靶向药物治疗作为初始一线治疗，且应当考虑权衡辅助治疗药物、无病生存时间以及器官功能选择合适的个体化治疗方案。对于病情需要给予化疗的患者，优先推荐单药化疗；一线治疗达到缓解或稳定后，分析患者的耐受性及生活质量，可考虑延长化疗周期至病情进展，也可考虑给予内分泌药物或化疗药物维持治疗。随着肿瘤医学进入精准治疗时代，更多的化疗、内分泌、靶向新药的出现，对于ER阳性HER2阴性复发转移性晚期乳腺癌患者将会有更多的治疗选择。

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