张艳秋，王昳凡，王简，殷咏梅
南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院红十字医院
人表皮生长因子受体（HER2）高表达被视为乳腺癌转归不良的重要预测因素，但随着抗HER2治疗药物研发的进步、新辅助治疗理念的建立及临床经验的积累，其转归已得到改善。新辅助治疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗，并被广泛用于可手术的早期患者，以提高保乳率。新辅助治疗与术后辅助治疗同样可以改善患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）。近年来曲妥珠单抗等抗HER2靶向药物及治疗方法发展迅速，新辅助治疗为药物的研究和开发提供很好的研究平台，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗相关问题已成为肿瘤学关注的热点问题，本文将对此作一简要综述。
通讯作者，殷咏梅（ymyin@njmu.edu.cn）
原文参见：临床肿瘤学杂志. 2017;22(3):264-271.
乳腺癌的新辅助治疗既是一个老话题又是一个新话题。既往新辅助治疗主要是指新辅助化疗。新辅助化疗确实使一部分患者获益，让一部分无法保乳的患者获得保乳机会，让一些不可手术的患者获得手术机会。现在新辅助治疗的范围扩展到新辅助靶向治疗和新辅助内分泌治疗。靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗和晚期治疗中疗效显著，也推动了其在新辅助治疗中的发展。新辅助治疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗，长期以来被用于缩小肿瘤以使不可手术转变为可手术，并能提高保乳率，还可以降低腋窝分期从而避免腋窝清扫而仅需前哨淋巴结活检【1-3】。新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）与早期乳腺癌的无病生存（DFS）和总生存（OS）相关。早期乳腺癌患者的病理反应和远期生存之间的相关性在三阴性乳腺癌患者中最强，HER2阳性患者次之，激素受体阳性患者的相关性最小【1,4】。新辅助治疗作为一个优秀的研究平台，通过在全身治疗之前和期间提供肿瘤标本和血液样本来测试新型治疗和预测性生物标志物，新辅助研究允许快速评估药物疗效，加快了早期乳腺癌治疗策略的发展和批准【5-7】。
约15%～20%的患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，其转归不良。且HER2过表达的患者对内分泌治疗和标准化疗治疗的效果均不佳，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗在术后辅助和晚期乳腺癌中的应用改善了这部分患者的转归【8-10】。在新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合化疗能够显著提高患者的pCR并改善患者的转归。近年来除了曲妥珠单抗，其他抗HER2靶向药物，如拉帕替尼、帕妥珠单抗等在晚期乳腺癌中的获益推动了其在新辅助治疗中的应用，本文将对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗进行简要综述。
1 化疗联合靶向治疗
1.1 曲妥珠单抗＋化疗
曲妥珠单抗是一种特异性针对HER2的人源化单克隆抗体，可与HER2受体胞外结构域Ⅳ区结合，从而阻断HER2基因表达。众多临床研究探索新辅助化疗联合曲妥珠单抗的临床疗效。结果一致显示，与单纯新辅助化疗相比（pCR为17%～29%），化疗联合曲妥珠单抗可提高新辅助治疗的pCR（26%～65%），并且不同的化疗方案均能从联合治疗中获益【11-13】。MD安德森癌症中心开展的一项Ⅲ期临床研究旨在比较Ⅱ～ⅢA期HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗或新辅助曲妥珠单抗联合化疗后pCR的差异，结果发现，联合曲妥珠单抗组（n=18）患者的pCR（65.2%）显著高于单纯化疗组（26.3%），差异有统计学意义（P=0.016），且未观察到心功能衰竭【11】。2007年后续研究结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组患者的1年DFS（100.0%）和3年DFS（100.0%）均高于单纯化疗组（94.7%和85.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）【14】。
NOAH研究是一项大规模国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，235例局部晚期或炎性乳腺癌患者被随机分为新辅助化疗联合曲妥珠单抗（靶向治疗组，曲妥珠单抗与化疗同步使用）或单用新辅助化疗（化疗组）。术后患者按照当地诊疗常规行放疗和针对HR阳性患者的内分泌治疗，靶向治疗组患者术后继续曲妥珠单抗每3周方案用满1年。结果显示，靶向治疗组显著改善无事件生存期（EFS），提高3年无事件生存率（71%比56%，HR=0.59，95%置信区间：0.38～0.90，P=0.013），并提高pCR（38%比19%，P=0.001），并且靶向治疗组短期内未见心脏毒副反应增加【12,15】。法国的一项Ⅱ期随机对照临床研究将120例Ⅱ/Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者随机分配到EC-D（E：表柔比星，C：环磷酰胺，D：多西他赛）联合或不联合曲妥珠单抗组，结果显示，联合曲妥珠单抗组的pCR较单纯化疗组提高（26%比19%，P值未提供），且安全性良好【13】。Ⅲ期临床研究ABCSG-24中，90例HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者被随机分配到ED/ED＋曲妥珠单抗/EDC/EDC＋曲妥珠单抗4组中（E：表柔比星，D：多西他赛，C：卡培他滨），联合曲妥珠单抗能够提高pCR，但差异无统计学意义（38.6%比26.5%，P=0.21）【16】。
ACOSOGZ1041研究比较了HER2阳性可手术乳腺癌患者接受FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）序贯紫杉醇＋曲妥珠单抗方案（FEC→P＋T）或紫杉醇＋曲妥珠单抗序贯FEC＋曲妥珠单抗（P＋T→FEC＋T）方案新辅助化疗的疗效，旨在将传统的FEC→P＋T方案中曲妥珠单抗的治疗提前，以期提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR，并探讨曲妥珠单抗联合蒽环类药物的安全性。该研究共入组280例患者，紫杉醇和曲妥珠单抗均采用每周给药方案，乳腺原发灶pCR为主要研究终点，乳腺原发灶及腋窝淋巴结转移灶pCR为次要研究终点。结果显示，两组乳腺原发灶pCR的差异无统计学意义（55.1%比54.2%，P=0.72），两组乳腺原发灶及腋窝淋巴结转移灶pCR的差异亦无统计学意义（50.7%比48.6%，P=0.88）。两组中性粒细胞减少、乏力和外周神经毒性等不良反应发生率的差异均无统计学意义（P＞0.05），两组患者短期内心脏事件均在可接受范围内且差异无统计学意义（P＞0.05）。ACOSOGZ1041研究结果表明，在传统含蒽环和紫杉类方案基础上联合曲妥珠单抗的新辅助化疗，可以获得较高的pCR。曲妥珠单抗给药的时机对乳腺及腋窝淋巴结病灶的pCR无明显影响，同步给予蒽环类和曲妥珠单抗不能明显改善乳腺癌的pCR【17】。
根据以上新辅助临床研究结果，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。术后辅助化疗方案均可用于新辅助化疗方案【18-20】。
1.2 拉帕替尼＋化疗
拉帕替尼是是一种新型的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能同时有效抑制表皮生长因子受体（EGFR）和HER2两者的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路传导。几项随机对照临床研究比较新辅助化疗联合拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的pCR，结果显示，拉帕替尼疗联合化疗疗效劣于或不优于曲妥珠单抗联合化疗，但拉帕替尼的血液和消化道毒副反应明显高于曲妥珠单抗【21-24】。GeparQuinto研究是一项旨在比较拉帕替尼与曲妥珠单抗联合化疗在新辅助治疗中的有效性和安全性的Ⅲ期临床研究。患者被1∶1随机分为两组，一组接受4个周期EC（表柔比星＋环磷酰胺）3周方案，一组接受4个周期多西他赛3周方案联合曲妥珠单抗或拉帕替尼。曲妥珠单抗随化疗方案静脉注射，拉帕替尼每天口服至多西他赛结束后第21天。术后曲妥珠单抗组继续用满1年，拉帕替尼组使用拉帕替尼满1年。结果显示，曲妥珠单抗组的pCR明显高于拉帕替尼组（50.4%比35.2%，P＜0.05）【23】。GEICAM/2006-14研究中，102例Ⅰ～Ⅲ期（包括炎性）HER2阳性乳腺癌患者随机接受表柔比星（E）加环磷酰胺（C）4个周期，序贯多西他赛（D）加曲妥珠单抗（EC-DT）或拉帕替尼（EC-DL）。结果显示，EC-DT组的乳腺pCR为52.1%（95%置信区间：38.0～66.2%），EC-DL组为25.5%（95%置信区间：13.5～37.5%，P=0.0065），EC-DT组乳腺和腋窝的pCR为47.9%，EC-DL组为23.5%（P=0.011）。各组间3～4级不良反应的差异无统计学意义（P＞0.05），除了腹泻（EC-DT组为2%，EC-DL组为13.5%，P=0.030）【25】。
在NeoALTTO、CHER-LOB以及NSAMPB41研究中，拉帕替尼或曲妥珠单抗联合化疗的pCR相近，但拉帕替尼组的毒副反应明显较曲妥珠单抗组严重【21,22,24】。因此，在没有远期疗效数据的情况下，不建议拉帕替尼联合化疗作为新辅助治疗方案。
1.3 奈拉替尼＋化疗
奈拉替尼（来那替尼）与拉帕替尼相似，是一种口服的不可逆的TKI，对HER1、HER2和HER4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用，并对曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者有效【26】。在Ⅱ期临床研究I-SPY2中，研究人员使用适应性随机研究比较标准新辅助化疗联合奈拉替尼与曲妥珠单抗联合化疗对照组的疗效，结果显示，对于HR阴性/HER2阳性患者，奈拉替尼联合化疗的平均估算pCR为56%（95%预测区间：37%～73%），高于对照组的33%（95%预测区间：11%～54%），Ⅲ期研究成功的最终预测概率为79%，最常见的3～4级毒副反应为腹泻且可控。该研究指出，奈拉替尼联合标准化疗新辅助治疗HR阴性/HER2阳性患者的pCR可能较曲妥珠单抗联合标准化疗高，并迅速推动Ⅲ期临床研究的开展【27】。奈拉替尼能否改变HR阴性/HER2阳性乳腺癌目前的标准新辅助治疗方案有待进一步研究。
1.4 T-DM1
T-DM1是新型抗体-药物共轭物，由抗微管药物DM1连接到曲妥珠单抗上，具有曲妥珠单抗类似的生物活性，能特异性地将强抗微管药物DM1释放到HER2过表达的肿瘤细胞中【28,29】。T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效明确，NCCN指南将T-DM1作为既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的首选方案【30】。T-DM1在晚期乳腺癌中的作用促进其在早期乳腺癌辅助或新辅助治疗领域的研究。一项单臂多中心开放性临床研究TDM4874g（BO22857）评估了T-DM1辅助和新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示，化疗联合T-DM1新辅助治疗（AC/FEC×4→T-DM1×4）的pCR为56.0%（95%置信区间：41.3%～69.6%），其中HR阳性患者的pCR为51.7%（95%置信区间：33.9%～70.1%），HR阴性者为61.9%（95%置信区间：39.8%～80.3%）。该研究表明T-DM1是HER2阳性乳腺癌安全有效的新辅助治疗方案，有待Ⅲ期临床研究进一步证实【31】。
2 双靶向药物治疗
2.1 曲妥珠单抗＋拉帕替尼
研究显示拉帕替尼和曲妥珠单抗双靶向联合新辅助化疗能显著提高pCR【21,22,32】。Ⅱ期临床研究CHER-LOB比较了新辅助化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼或同时联合曲妥珠单抗和拉帕替尼的pCR，结果显示，双靶向治疗（pCR为46.7%）较其中任一单靶向新辅助治疗的pCR高（曲妥珠单抗为25%，拉帕替尼为26.3%），双靶向联合化疗新辅助治疗较单靶向治疗将pCR提高了80%，提示联合抗HER2治疗的优越性【27】。Ⅲ期临床研究NeoALTTO结果同样显示，较曲妥珠单抗（pCR为29.5%）或拉帕替尼联合化疗（pCR为24.7%），拉帕替尼和曲妥珠单抗双靶向药物联合化疗在新辅助治疗中获得更高的pCR（51.3%）【21,32】。在CALGB40601和NSABP-B41研究中，双靶向治疗组的pCR较单靶向治疗组高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。NSABP-B41研究共入组524例患者，随机分配到EC×4→PH×4、EC×4→PL×4、EC×4→PHL×4（E：表柔比星，C：环磷酰胺，P：帕妥珠单抗，L：拉帕替尼，H：曲妥珠单抗），术后继续曲妥珠单抗辅助治疗共52周（周方案）。曲妥珠单抗或拉帕替尼组的pCR相似，双靶向治疗组的PCR较单靶向治疗组高（62.0%比52.5%，P=0.095），但差异无统计学意义，拉帕替尼组3级腹泻的发生率更高（P＜0.0001）【24】。Ⅱ期临床研究EORTC10054将128例ⅡA～ⅢC期HER2阳性早期乳腺癌患者按1∶1∶1随机分为3组：D（多西他赛）＋T（曲妥珠单抗）×3→FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）＋T×3，或D＋L（拉帕替尼）×3→FEC＋L×3，或D＋TL×3→FEC＋TL×3，其中A组因疗效差而提前关闭，主要研究终点为pCR。结果显示，双靶向治疗组的乳腺以及乳腺和淋巴结的pCR最高（分别为60%和56%），其次为曲妥珠单抗组（52%和52%），而拉帕替尼组最低（46%和36%）【33】。类似地，在CALGB40601研究中，紫杉醇联合拉帕替尼组因疗效差和副反应重而提前关闭，紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼组的pCR（51%）较紫杉醇联合曲妥珠单抗组高（40%），但差异无统计学意义（P=0.01）【34】。TBCRC006研究入组64例HER2阳性局部晚期患者，所有患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向新辅助治疗，不联合化疗，HR阳性患者同时予内分泌治疗。总体pCR为27%（其中HR阳性患者的pCR为21%，阴性者为36%）。提示HER2阳性患者双靶向新辅助治疗不联合化疗可以获得较高的pCR，充分阻断HER2和HR是有效的治疗方案并值得进一步探究【35】。
2.2 曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗
帕妥珠单抗系第2个继曲妥珠单抗后用于治疗针对HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体。帕妥珠单抗可以结合HER2受体的胞外结构域Ⅱ区，从空间上阻断HER2异二聚体的形成，从而抑制由受体介导的肿瘤发生。Ⅱ期新辅助临床研究NeoSPHERE共4个治疗组，多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的pCR明显高于多西他赛联合曲妥珠单抗（45.8%比29.0%，P=0.014），亦高于多西他赛联合帕妥珠单抗（24.0%）以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗单纯双靶向治疗（16.8%）；5年随访结果提示，获得pCR的患者较未达pCR者复发风险降低了46%，提示pCR可能作为HER2阳性早期乳腺癌患者长期转归的指标【36,37】。另一个Ⅱ期临床研究TRYPHAENA将225例患者随机分为3组，A组接受FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）＋H（曲妥珠单抗）＋P（帕妥珠单抗）×3→T（多西他赛）＋H＋P×3，B组接受FEC×3→T＋H＋P×3，C组接受TCH（C：卡铂）＋P×6，所有患者术后接受曲妥珠单抗辅助治疗1年，pCR分别为62%、57%、66%，3组心脏毒副反应的发生率均较低（＜5%）【38】。根据以上研究结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于肿瘤直径≥2cm或淋巴结阳性、HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。
2.3 曲妥珠单抗＋阿法替尼
阿法替尼是不可逆的泛HER家族受体抑制剂，不可逆地与ErbB1、ErbB2和ErbB4激酶域共价结合，并且不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致表皮生长因子受体（ErbB）信号下调。DAFNE是一个开放性的Ⅱ期临床研究，评估化疗联合阿法替尼和曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅱ/Ⅲ期HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性，以明确泛HER家族受体抑制剂是否能够更充分地抑制HER2信号通路并提高pCR，结果显示，阿法替尼联合曲妥珠单抗和化疗的pCR为49.2%（HR阳性者为43.5%，HR阴性者为63.2%）【39】。与既往双靶向药物新辅助治疗研究的pCR相近，并未显示出其优越性。
2.4 曲妥珠单抗＋贝伐珠单抗
血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合曲妥珠单抗的新辅助化疗方案的疗效也一直备受关注。在单臂Ⅱ期BEVERLY2研究中术前采用贝伐珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性炎性乳腺癌患者，52例中有33例（63.5%）达到pCR【40】。另一个单臂Ⅱ期临床研究采用贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和卡铂新辅助治疗HER2阳性局部晚期乳腺癌患者，26例手术患者中有14例（54%）达到pCR，这一结果并不优于化疗联合曲妥珠单抗的效果。此外，贝伐珠单抗相关的术后以及术后辅助治疗的并发症主要是伤口愈合延迟和感染，致使6例患者停止治疗【41】。Ⅱ期临床研究AVATAXHER评估了贝伐珠单抗加入新辅助曲妥珠单抗联合多西他赛治疗早期HER2阳性乳腺癌的疗效，并分析了曲妥珠单抗联合多西他赛化疗2个周期后肿瘤摄取氟脱氧葡萄糖（FDG）的变化和预测pCR的相关性。FDG摄取值改变＜70%的患者被随机分到4个周期曲妥珠单抗联合多西他赛加或不加联合或不联合贝伐珠单抗，结果联合贝伐珠单抗组的pCR明显提高（24%比43.8%）。对于HER2阳性乳腺癌而言，经PET/CT评估疗效较差的患者可能会从优化的新辅助治疗方案中受益。但研究结果需要更大的Ⅲ期临床研究验证【42】。另一个Ⅱ期临床研究NSABP-FB5中，HER2阳性局部晚期乳腺癌患者接受新辅助治疗，具体方案为：EC（表柔比星＋环磷酰胺）×4→DH（多西他赛＋曲妥珠单抗）×4，并在第4周期EC方案和前3周期DH方案同时联合贝伐珠单抗，术后继续曲妥珠单抗联合贝伐珠单抗治疗满1年。结果显示，乳腺和淋巴结的pCR为46%（32/69），其中HR受体（ER和PR）阳性患者为34%（13/38），阴性患者为59%（19/31）；5年生存率为86.9%，HR阳性者为92.1%，阴性者为92.1%。与NOAH研究结果相比（pCR为38%），FB5研究在曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗基础上加入贝伐珠单抗的pCR相似（45%），但5年生存率则有所提高（分别为74%和84%）【43】。根据以上临床研究结果，目前对于贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗在新辅助治疗中的作用及地位尚不明确，仍需进一步研究。
2.5 T-DM1＋帕妥珠单抗
KRISTINE研究是一个降低化疗毒性的尝试，研究是否能将两个化疗药物及曲妥珠单抗换成T-DM1，因为T-DM1在转移性乳腺癌中有着非常高的活性，并且有很好的安全性。研究者寄希望于能继续保持T-DM1的疗效，甚至通过联合应用帕妥珠单抗来增强其疗效。该研究入组432例可手术的、局部进展或炎性、肿瘤大小2cm的HER2阳性乳腺癌患者，患者随机接受6个周期T-DM1联合帕妥珠单抗（T-DM1＋P，研究组）或曲妥珠单抗、卡铂、多西他赛联合帕妥珠单抗（TCH＋P，对照组），完成化疗后患者均接受手术治疗，主要研究终点为pCR。研究结果示，对照组的pCR为44%，研究组为56%，遗憾的是T-DM1＋P方案的pCR并不优于TCH＋P方案。亚组分析发现，无论HR阳性还是阴性，TCH＋P方案均优于T-DM1＋P方案【44】。尽管该研究的结果为阴性，TCH＋P方案不能被替代，但该研究仍显示出T-DM1联合帕妥珠单抗的疗效明确，44%的患者达到pCR，在患者不能耐受TCH＋P方案或年龄较大或有其他基础疾病时，应用T-DM1联合帕妥珠单抗也是合适的。
2016年在美国癌症研究协会（AACR）年会公布的I-SPY2研究显示，新辅助治疗HER2阳性乳腺癌方面，T-DM1联用帕妥珠单抗方案的pCR率优于紫杉醇联合曲妥珠单抗方案【45】。T-DM1＋帕妥珠单抗组的pCR为52%，优于紫杉醇＋曲妥珠单抗（对照组）的22%，研究者评估该方案优于对照组的可能性为99.5%，在Ⅲ期研究中优于紫杉醇联用曲妥珠单抗的可能性达到94%。亚组分析显示，HR阴性患者中，对照组的pCR为33%，T-DM1＋帕妥珠单抗组的pCR为64%，该方案优于对照组的可能性为98%，在Ⅲ期研究中获得阳性结果的可能性为90%；在HR阳性患者中，对照组的pCR为17%，T-DM1＋帕妥珠单抗组为46%，该方案优于对照组的可能性为99%，在Ⅲ期研究中获得阳性结果的可能性为93%。在毒副反应方面，T-DM1＋帕妥珠单抗方案较紫杉醇/曲妥珠单抗方案更少出现高血压（45%比4%）、神经病变（45%比0）和脱发（58%比0），T-DM1＋帕妥珠单抗方案的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平更高，但升高幅度较低，差异无统计学意义（P＞0.05）。目前Ⅲ期临床研究正在进行中。另外还有一些评估T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗用于新辅助治疗的Ⅲ期研究正在进行，同时也期待更多的毒性更小的药物与T-DM1联用，包括免疫治疗和其他靶向治疗。这些临床研究的结果将为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗提供新的依据。
3 HR阳性/HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗
许多研究表明HER2阳性患者的抗HER2疗效以及pCR的预后作用受HR状态的影响。NeoALTTO研究的亚组分析显示，不管是曲妥珠单抗（36.5%比22.7%）或拉帕替尼（33.7%比16.1%）联合化疗，还是双靶向（61.3%比41.6%）联合化疗，HR阴性/HER2阳性患者的pCR均较HR阳性/HER2阳性患者高【21】。在NeoSphere研究中也观察到类似的结果，各治疗组HR阴性/HER2阳性和HR阳性/HER2阳性患者的pCR如下：曲妥珠单抗＋多西他赛（36.8%比20.0%）、帕妥珠单抗＋多西他赛（30.0%比17.4%）、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（27.3%比5.9%）、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛（63.2%比26.0%），HR阴性/HER2阳性患者的pCR均较HR阳性/HER2阳性患者高【36】。在CALGB40601研究中，化疗联合曲妥珠单抗和拉帕替尼较化疗联合单靶向药物新辅助治疗能提高pCR，但差异无统计学意义，亚组分析发现对HR阳性的患者双靶向治疗对pCR的提高无明显影响，但HR阴性患者双靶向治疗则能显著提高这部分患者的pCR【34】。提示对于HER2阳性乳腺癌，HR状态影响抗HER2新辅助治疗的pCR，HR阴性/HER2阳性患者更可能从新辅助治疗中获得更高的pCR。但需要注意的是，对于HR阳性/HER2阳性患者，pCR并不能很好地预测转归，并且转归受内分泌辅助治疗的影响【46】。TBCRC006研究共入组65例患者，均用曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向药物新辅助治疗，对于HR阳性的患者同时联合内分泌治疗，pCR为22%，亚组分析显示HR阳性者的pCR为18%，HR阴性者为28%。与NeoSphere研究中曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组HR阴性患者的pCR（27.3%）相近，但与NeoSphere研究中HR阳性患者（5.9%）相比，TBCRC006研究同时联合内分泌治疗可能提高HR阳性/HER2阳性患者的pCR（18%）【35】。TBCR023研究采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向药物新辅助治疗，HR阳性者同时接受内分泌治疗，在第24周时的pCR明显高于第12周（24.2%和12.2%），这主要归因于HR阳性患者（33.2%比8.7%），而HR阴性患者的pCR则无明显提高，提示同时阻断HR和HER2信号通路并延长治疗时间对于HR阳性/HER2阳性患者具有重要意义并值得进一步研究，以及如何鉴别哪些患者能够从抗HER2联合内分泌治疗或双靶向治疗中获益而免于细胞毒药物化疗也有待进一步研究【47】。
针对HR阳性/HER2阳性这一亚型乳腺癌患者的新辅助治疗，一些新的临床研究正在进行。Ⅱ期临床研究ADAPT旨在比较T-DM1＋AI或他莫昔芬（A组）、T-DM1（B组）、曲妥珠单抗＋AI或他莫昔芬（C组）在新辅助治疗中的疗效，中期分析数据显示：3组的pCR分别为40.5%、45.8%和6.7%，A或B组与C组之间的差异具有统计学意义（P＜0.001），但A、B组之间的差异不大。探索性分析发现，绝经前患者在T-DM1中加入内分泌治疗是有获益的（28.6%比47.6%），而绝经后患者则未显示出获益（64.3%比50%），但目前的数据尚不成熟，需最终数据证实【48】。另一个Ⅱ期临床研究PER-ELISA将探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合来曲唑新辅助治疗HR阳性/HER2阳性早期乳腺癌的疗效（NCT02411344）【49】。随机Ⅲ临床研究NSABP-B52将比较多西他赛＋曲妥珠单抗＋卡铂＋帕妥珠单抗联合或不联合内分泌（TCH＋P±内分泌治疗）新辅助治疗HR阳性/HER2阳性乳腺癌的疗效，并探究可能的作用机制【50】。如前所述，对于HR阳性/HER2阳性患者，pCR并不能很好地预测转归，并且转归受辅助内分泌治疗的影响，因此需要发掘相关的预测性生物标志物，进一步优化HR阳性/HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗策略。
4 小结
与展望新辅助治疗作为一种有效的治疗方式，能明显改善局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的远期转归，同时能提高保乳率，增强患者对治疗的信心。在靶向治疗药物飞速发展的今天，新辅助治疗模式为验证这些新药或新的治疗措施提供了一种更高效的研究平台。不断问世的分子靶向药物为乳腺癌新辅助治疗带来了新的希望和新的治疗手段，但是这些分子靶向药物疗效和安全性仍需更深入的探讨，未来将得到更多的治疗依据。pCR是新辅助治疗的一个非常重要的指标，NSABP-B18、NSABP-B27等研究都清晰地证实了这一点。当患者达到pCR时，可以获得更长的生存期。但在不同亚型中，pCR有着不同的价值。在HER2阳性乳腺癌患者中，达到pCR预示着生存转归很好，而在管腔型乳腺癌中情况却不同。对于HR阴性和HER2阳性患者，双靶向药物抗HER2治疗越来越重要，双靶向治疗仍然是早期HER2阳性乳腺癌非常有前途的治疗选择，根据方案的获益、副作用和成本指导临床，从现有证据去研究和确定最有效的经济最优的治疗方案将会有一定的困难，但值得我们去挑战。对于HR阳性和HER2阳性乳腺癌患者，内分泌联合抗HER2新辅助治疗目前在乳腺癌新辅助治疗中仍存在较多争议之处，尚未达成共识，如新辅助治疗前后疗效的检测、相关病理预测指标的研发、功能影像的应用等，随着疗效提高及转归相关指标研究的进步，相信新辅助治疗必定能够推动局部进展期乳腺癌的个体化治疗，提高患者的生存率。
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