乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展

于付，郑荣生

蚌埠医学院第一附属医院

蚌埠医学院附属肿瘤医院

　　乳腺癌内分泌治疗作为乳腺癌综合治疗的方法之一，具有不可替代的重要性。然而，内分泌治疗的疗效因其耐药性受到限制。文章旨在对乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及逆转耐药的治疗进展进行综述，为临床内分泌治疗提供新的方向。

通讯作者：郑荣生（[e-mail]）

原文参见：中国肿瘤. 2017;26(5):388-394.

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　　乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，并有年轻化趋势，已成为威胁女性健康的重要原因。2011年的圣加仑共识根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、增殖细胞核抗原Ki-67的检测结果，把乳腺癌分为管腔A、管腔B、HER2阳性型、三阴型，其中激素受体（HR）阳性，即管腔型乳腺癌占乳腺癌所有类型的75%左右。内分泌治疗，因其有效、低毒性、耐受性好等特点，能明显改善HR阳性乳腺癌患者的预后。然而，在内分泌治疗的过程中，部分患者会出现原发性或继发性耐药。研究发现，ER、生长因子信号通路、细胞周期调控机制等异常均能引起乳腺癌细胞的过度增殖，导致乳腺癌内分泌治疗耐药的发生【1】。随着新型ER拮抗剂及靶向药物的研究，延缓或逆转内分泌治疗耐药的方法越来越多，从而提高了内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的临床获益率。

　　1　ER及其拮抗剂

　　1.1　ER

　　乳腺癌为激素依赖性肿瘤，雌激素可刺激乳腺癌细胞的生长和增殖，在乳腺癌的发生、发展及侵袭、转移中发挥重要作用。ER属于类固醇激素受体家族，主要有ERα和ERβ两种形式，分别为ESR1和ESR2基因编码。ER之间可以形成二聚体，与雌激素反应元件（ERE）结合，或与靶基因启动子区域的辅调节因子结合，通过基因组或非基因组机制启动转录，促进细胞周期的进展。ER是乳腺癌内分泌治疗反应的主要预测指标，其表达的缺失或突变是乳腺癌内分泌治疗耐药的主要原因。Thrane等【2】在乳腺癌细胞MCF-7中培养出他莫昔芬耐药细胞株，观察得出：在他莫昔芬耐药的细胞中，发现了虽然表达下降但仍具有功能性的ERα。ERα在丝氨酸118位的磷酸化在他莫昔芬耐药细胞中高表达，而且ERα的磷酸化以他莫昔芬依赖性的方式被诱导。另外观察到，ERα的磷酸化与生长因子和细胞外信号调节激酶（HER/ERK）信号通路的激活有关。Zilli等【3】则发现，ERα的缺失、高敏或超敏状态及生长因子信号通路的激活则能引起芳香化酶抑制剂（AI）的耐药发生。Guo等【4】应用免疫组化的方法观察ERβ在ERα阳性的绝经后乳腺癌患者中的表达及ERβ与乳腺癌内分泌治疗疗效的关系，数据显示：ERβ是绝经后乳腺癌患者独立的预后影响因素，上调ERβ的表达水平能显著降低绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的无病生存（DFS）期，ERβ的过表达导致了内分泌治疗耐药的产生，从而使绝经后ERα阳性的乳腺癌患者的预后变差。

　　1.2　ER拮抗剂

　　氟维司群是新型的ER拮抗剂，可选择性下调雌激素水平，完全阻断ER，且没有类雌激素样作用，与ER结合成氟维司群—ER复合物能被快速降解，不形成二聚体，下调ER的表达，同时阻断ER对转录激活因子AF-1和AF-2的募集，抑制ER调节的基因表达，从而抑制癌细胞生长，目前已被批准用于一线内分泌治疗后疾病进展或复发的绝经后HR阳性晚期乳腺癌的二线治疗。Ⅲ期CONFIRM研究【5】针对一线内分泌治疗后进展的ER阳性的绝经后乳腺癌患者，比较了氟维司群500mg与氟维司群250mg的疗效，结果显示：500mg组（n=362）较250mg组（n=374）的无进展生存期（PFS）显著延长，分别为6.5和5.5个月（风险比：0.8，95%置信区间：0.68～0.94，P=0.006），疾病进展风险降低近20%。临床获益率（CBR）在500mg组中为45.6%，250mg组中为39.6%，总生存时间（OS）分别为25.1个月和22.8个月，且两组相比安全性事件无显著增加。研究证实了氟维司群500mg在延缓内分泌治疗耐药的ER阳性乳腺癌患者的临床优势。Ishida等【6】研究中纳入既往内分泌治疗后进展的HR阳性的绝经后乳腺癌患者，治疗方案为氟维司群500mg，结果显示：客观缓解率（ORR）为8.5%，CBR为41.9%，中位疾病进展时间（TTP）为6.1个月，严重不良反应少见。研究认为，不论既往内分泌治疗方案如何，氟维司群对于内分泌耐药的HR阳性的乳腺癌患者是有效、耐受性好的选择。

　　2　EGFR/HER2及其抑制剂

　　2.1　EGFR/HER2

　　HER家族包括HER1（EGFR，ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）4种，是影响细胞生长和增殖的重要的酪氨酸激酶受体。EGFR/HER2之间可以形成同源或异源二聚体，引起下游信号通路，如Ras-Raf-Mek-MAPK和PI3K/Akt的激活，这些信号转导分子的过度表达使乳腺癌细胞对雌激素的敏感性增加，极低的雌激素水平也可刺激乳腺癌细胞的增殖，或者可以下调ERα的表达和功能，致使乳腺癌细胞对雌激素的非依赖性和对抗雌激素治疗的耐药【7】。临床前和临床研究均证实HER成员与ER间存在“串话”。HER2可以使ER及其共调节子磷酸化，增强配体非依赖性的基因表达。Chen等【8】发现，在AI耐药的乳腺癌细胞中存在HER2信号通路的上调，而HER2通路的上调通过MAPK及HER2与ER间的交叉“串话”两种途径使致癌转录因子MYC过表达。MYC是激素依赖性的转录基因，在长期雌激素剥夺的乳腺癌细胞中发现MYC上调，MYC介导的谷氨酰胺代谢与AI耐药密切相关。

　　2.2　EGFR/HER2抑制剂

　　吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体——酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），研究表明吉非替尼联合内分泌药物能够提高内分泌治疗的临床疗效。一项Ⅱ期研究【9】，评价他莫昔芬联合吉非替尼或安慰剂治疗内分泌治疗后进展的ER阳性乳腺癌患者的临床效果，结果发现他莫昔芬联合吉非替尼能提高内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的PFS。Zhang等【10】研究发现，在他莫昔芬耐药的MCF-7细胞中，ERα的缺失是他莫昔芬耐药的主要原因。在吉非替尼治疗的他莫昔芬耐药组中，检测到ERα的重新表达和ERβ的表达上调。研究结果提示吉非替尼通过上调ERαmRNA的水平、诱导ERα的重新表达，从而逆转他莫昔芬耐药。HER2基因扩增存在10%ER阳性的乳腺癌中，并且是内分泌治疗耐药的机制之一。曲妥珠单抗，是抗HER2的单克隆抗体，它通过阻止人体表皮生长因子在HER2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。Ⅲ期TAnDEM研究【11】将HR/HER2均阳性的绝经后乳腺癌患者随机分为阿那曲唑联合曲妥珠单抗组和阿那曲唑单药组，结果联合组中位PFS4.8个月，单药组2.4个月，显示了联合HER2靶向治疗在内分泌耐药中的优势。

　　拉帕替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞有效。在一项来曲唑联合拉帕尼替对比来曲唑联合安慰剂治疗ER阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究中【12】，来曲唑联合拉帕尼替较来曲唑联合安慰剂明显提高了患者的PFS和ORR。

　　AZD8931是EGFR/HER2双重抑制剂，在他莫昔芬耐药的体内研究中，能明显抑制细胞增长，诱导细胞凋亡。AZD8931联合他莫昔芬可以明显延缓耐药细胞的生长，联合氟维司群组则显示出更佳的抑制优势【13】。以上研究均表明，靶向药物联合内分泌治疗的效果优于单一内分泌治疗。

　　3　胰岛素样生长因子（IGF）及其受体抑制剂

　　3.1　IGF及其受体

　　IGF是一种可以调节乳腺上皮细胞的增殖、分化、凋亡多功能蛋白多肽，已知的包括IGF-1和IGF-2两种。IGF-1/2与受体IGF-1R结合，刺激IGF-1R结构域的自身磷酸化和多种细胞内接连蛋白及下游信号级联通路如PI3K/Akt和RAS/MAPK的激活，刺激细胞生长。IGF-1R和下游信号通路过度激活与ER阳性乳腺癌的耐药发生有关【14】。ER是IGF-1R的主要调节子，IGF-1R与ER常为共表达关系。雌激素通过基因组和非基因组机制激活IGF-1R，而IGF-1R在ER的磷酸化中发挥直接作用。IGF-1R与ER之间的这种“串话”在IGF-1R介导的内分泌耐药的发展中发挥关键作用。此外，IGF-1R的过表达还可以通过活化的MAPK和PI3K信号通路诱导内分泌治疗耐药【15】。

　　3.2　IGFR抑制剂

　　临床已经开展IGFR抑制剂的多项研究。

　　BMS-754807是一种能同时抑制胰岛素受体（IR）和IGF-1R的小分子抑制剂。Hou等【16】在体外利用乳腺癌MCF-7细胞株观察BMS-754807分别联合他莫昔芬、来曲唑、氟维司群与4种药物单独应用对肿瘤细胞的不同疗效，结果发现，联合组在50%和75%的肿瘤细胞中具有强烈的协同效应。在BMS-754807联合他莫昔芬或来曲唑对比单药治疗的体内研究中，联合组表现出更强的抗肿瘤活性。BMS-754807在体内或体外均能提高内分泌药物的抗肿瘤效应，从而在一定程度上延缓内分泌治疗耐药的产生。BMS-754807联合来曲唑治疗AI耐药的临床研究数据则值得我们期待。

　　加尼妥单抗是IGF-1单克隆抗体，一项Ⅱ期随机、双盲、对照研究【17】，评价加尼妥单抗联合氟维司群或依西美坦治疗既往内分泌治疗进展的HR阳性的乳腺癌患者的临床疗效，结果却显示加尼妥单抗联合组较安慰剂组的中位PFS和OS均无明显提高。我们期待一些新的研究能有助于内分泌治疗耐药患者的临床治疗。

　　4　成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体抑制剂

　　4.1　FGF及其受体

　　FGF通过FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR44个受体影响细胞的增殖、分化和迁移。研究发现，FGFR1扩增存在于16%～27%的管腔B型ER阳性的乳腺癌患者中，FGFR1过表达和扩增的乳腺癌细胞显示出增强的配体依赖性信号通路活性，并能增强PI3K和MAPK信号通路的表达，引起FGFR依赖性的癌细胞增长。FGFR1扩增的细胞株显示出对4-羟他莫昔芬耐药，表明FGFR1扩增可导致内分泌治疗耐药的产生【18】。

　　4.2　FGFR抑制剂

　　多韦替尼，FGFR的口服TKI，能抑制FGFR1～3、VEGFR和PDGFR的增殖，在Ⅱ期研究【19】中被证明能够抑制FGFR1～3扩增的乳腺癌细胞的增殖，对HR阳性、FGFR扩增的乳腺癌患者靶病变损害的减少高于HR阳性、FGFR无扩增的乳腺癌患者，促进了多韦替尼联合内分泌治疗的研究。

　　德立替尼是一种高效、高选择性的FGFR/VEGFRTKI，在一项Ⅰ/Ⅱa期的临床研究中【20】，德立替尼用于FGFR突变的转移性乳腺癌患者50%达到PR，50%为SD，中位DFS接近10个月，其中ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的临床缓解比较明显。在前期研究获得鼓励性结果的前提下，正在进行德立替尼Ⅱ期研究。

　　5　血管内皮生长因子（VEGF）及其受体抑制剂

　　5.1　VEGF及其受体

　　新生血管是肿瘤生长的必要条件，VEGF能够增加血管内皮细胞和乳腺癌细胞增殖的能力，还能通过旁分泌及自分泌的方式引起乳腺癌内分泌治疗耐药【21】。在乳腺癌内分泌治疗的单因素回归分析中，对一线内分泌反应较低的转移性乳腺癌患者的VEGF水平较高，接受他莫昔芬治疗的亚组分析中发现类似的结果。VEGF和VEGF受体（VEGFR）在乳腺癌中高表达，而VEGF水平升高与乳腺癌的早期复发和内分泌耐药有关【22】。

　　5.2　VEGFR抑制剂

　　贝伐珠单抗，是一种重组的人类单克隆抗体，能抑制VEGF与VEGFR结合，从而阻止内皮细胞增殖和新生血管形成。Ⅲ期研究【23】评价来曲唑联合贝伐珠单抗治疗HR阳性的绝经后进展期乳腺癌患者的临床疗效，数据显示中位PFS由来曲唑单药组的15.6个月延长到来曲唑联合贝伐珠单抗组的20.2个月。另一项Ⅲ期研究【24】中，在内分泌治疗（ET）的基础上加上贝伐珠单抗（B），中位PFS在ET组为14.4个月，ET-B组为19.3个月，CBR分别为67%和77%。两项研究结果显示靶向联合治疗的PFS优于单一内分泌治疗，但只有CALGB研究【23】有统计学意义，且其OS无显著差异。

　　6　PI3K/AKT及其抑制剂

　　6.1　PI3K/AKT

　　PI3K/AKT信号通路是细胞内重要信号转导通路之一，根据结构和功能的不同，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。PI3K/AKT信号通路的激活，增强下游mTOR活性，使ER磷酸化，形成耐药细胞。上游HER2、IGFR等酪氨酸激酶受体的过表达，亦能引起PI3K/AKT信号通路激活。临床前研究已经表明，PI3K/AKT/mTOR信号通路激活的乳腺癌细胞对抗雌激素治疗耐药。在长期雌激素剥夺的乳腺癌细胞中常见此信号通路的上调【25】。

　　6.2　PI3K/AKT抑制剂

　　布帕昔布（BKM120）是一种口服的泛Ⅰ类PI3K抑制剂，在一项Ⅰ期临床研究中【26】，对于ER阳性、HER2阴性、内分泌治疗后复发，特别是继发性内分泌耐药的转移性乳腺癌患者，布帕昔布联合来曲唑是安全、有效且耐受性很好的治疗方案。BELLE-2Ⅲ期研究了其与氟维司群联合应用在AI类治疗耐药的ER阳性、HER阴性的转移性乳腺癌患者的临床效果。2015年圣安东尼奥乳腺癌大会上公布了研究的数据显示【27】，PFS在布帕昔布＋氟维司群联合治疗组为6.9个月，较氟维司群单药组的5个月明显延长，在检测到的PIK3CA亚组中，布帕昔布的获益更高，显示了靶向药物联合内分泌治疗对于内分泌耐药的乳腺癌患者的优势。

　　匹克昔布，是另一种口服PI3K抑制剂，在一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照的研究中，把ER阳性、HER2阴性、AI类耐药的进展或转移的乳腺癌患者分为匹克昔布＋氟维司群组和安慰剂＋氟维司群组，虽然因匹克昔布的剂量毒性反应限制了其疗效，但中位PFS在匹克昔布联合组为6.6个月，而在安慰剂对照组为5.1个月，此研究同样显示了联合靶向药物对内分泌耐药的有效性【28】。AKT是包含3个亚型的丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K通路下游的重要靶点。AKT活性的增加，激活PI3K通路。MK-2206是AKT变构抑制剂，可以抑制AKT自身及下游靶点的磷酸化。

　　AZD5363【29】，一种AKT激酶抑制剂，可以减少细胞周期调控蛋白的表达，恢复他莫昔芬耐药细胞对他莫昔芬的敏感性，并且与氟维司群有协同作用。AZD5363联合氟维司群对长期雌激素剥夺或他莫昔芬耐药的ER阳性的乳腺癌患者有效。Ma等【30】在Ⅰ期研究中得出，ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，接受MK-2206结合标准的内分泌药物治疗，42%的患者在6个月内无进展，为临床获益。

　　7　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其抑制剂

　　7.1　mTOR

　　mTOR是位于PI3K/AKT信号通路下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过S6K1和4E-BP1介导途径及磷酸化其下游因子调控细胞的增殖和分化。上游PI3K/AKT信号通路的活性增强，上调mTOR的表达，引起获得性内分泌耐药。PI3K/AKT/mTOR途径还通过VEGF和HIF-1α基因转录影响乳腺癌的肿瘤血管生成【31】，促进乳腺癌细胞的生长和转移。

　　7.2　mTOR抑制剂

　　依维莫司是mTOR抑制剂，2012年被美国FDA和欧洲EMA批准用于治疗HR阳性HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。BOLERO-2【32】，一项Ⅲ期研究，将接受非甾体类AI治疗过程中或治疗后复发或进展的HR阳性的绝经后乳腺癌患者纳入研究，随机分为依维莫司＋依西美坦组和依西美坦＋安慰剂组，最终结果不论年龄，在总人群及亚组，包括内脏转移的患者中，中位PFS在依维莫司＋依西美坦组和依西美坦＋安慰剂组分别为11.0个月和4.1个月，风险比：0.38（95%置信区间：0.31～0.48），P＜0.0001。联合组显著延长了患者的PFS。另外最近发现，他莫昔芬联合依维莫司靶向治疗内分泌耐药的乳腺癌患者，可以恢复耐药细胞对内分泌治疗的敏感性【33】。BRE-43【34】Ⅱ期研究，将依维莫司联合雌激素完全阻断剂氟维司群，用于既往AI治疗后复发或进展、ER阳性、绝经后的乳腺癌患者，中位TTP为7.4个月（95%置信区间：1.9～12.1，ORR为13%，CBR为49%），结果证明依维莫联合氟维司群对ER阳性的耐药乳腺癌有效并且毒性可控。

　　AZD8055【35】，是mTORC1/2双重阻断剂，对于获得性内分泌耐药的乳腺癌，甚至是依维莫司治疗失败者有效。此靶向药物联合抗雌激素药物，可以作为内分泌治疗耐药患者的二线治疗，亦可用于早期内分泌治疗，以阻止内分泌耐药的发生。

　　8　CDK4/6及其抑制剂

　　8.1　CDK4/6

　　细胞恶性增殖和细胞周期调节失衡是恶性肿瘤的特点。细胞周期依赖性激酶CDK4/6是决定细胞从G1期进入S期的关键调节子。CDK4/6使视网膜母细胞瘤蛋白Rb发生磷酸化，释放转录因子E2F，启动DNA复制，细胞进入S期，使细胞增殖。在ER阳性的乳腺癌中，即使ER被拮抗剂有效阻止，细胞周期蛋白D1的表达和Rb的磷酸化仍然存在，Rb/E2F转录调控的下调是内分泌治疗耐药的关键。同时，Rb功能失调与管腔B型乳腺癌密切相关，表现出对内分泌治疗的反应相对较差。这些研究结果提示细胞周期蛋白D1相关激酶活性的抑制和Rb介导转录抑制的恢复与内分泌治疗耐药有关【36】。

　　8.2　CDK4/6抑制剂

　　近年来选择性CDK4/6抑制剂已经进入临床研究。

　　帕泊昔布是一种口服有效的CDK4/6抑制剂，可以抑制Rb磷酸化，从而导致G1期阻滞。PALOMA-3Ⅲ期临床研究【37】，纳入HR阳性、HER2阴性的、既往内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌患者，随机分为帕泊昔布联合氟维司群治疗组和氟维司群联合安慰剂治疗的组，中位PFS分别为9.5个月和4.6个月（风险比：0.46，95%置信区间：0.36～0.59，P＜0.0001），得出结论：帕泊昔布联合氟维司群能显著提高PFS，而与内分泌耐药的程度、HR表达水平、PI3KCA突变状态均无关。Alves等【38】研究中发现，降低CDK6的表达可以抑制氟维司群耐药细胞的生长，并诱导细胞凋亡。帕泊昔布通过改变Rb磷酸化，可以使氟维司群耐药细胞对氟维司群恢复敏感性。

　　阿本昔布是另一种口服的、选择性的、强效的CDK4和CDK6的小分子双重抑制剂。Patnaik等【39】研究发现，阿本昔布单药在ER阳性、HER2阴性的乳腺癌中具有明显的抗肿瘤活性。为进一步增强研究数据说服力，Patnaik等纳入了47例转移性乳腺癌患者，其中10例是既往内分泌治疗进展的乳腺癌。在接受阿本昔布治疗的47例患者中，HR阳性患者的疾病控制率（DCR）明显高于HR阴性者（81%vs33%），其中36例HR阳性的转移性乳腺癌患者的临床获益率（CBR）为61%，PFS为8.8个月（95%置信区间：4.2～16.0）。此外，该研究还评价了阿本昔布联合氟维司群治疗HR阳性的、既往接受内分泌治疗后进展的乳腺癌患者的情况，在19例患者中4例达到了PR，DCR为79%，CBR为63%。

　　CDK4/6新型抑制剂利泊昔布（LEE011）是一种口服的、选择性小分子抑制剂，能阻止Rb蛋白的磷酸化，从而防止细胞周期的进展和诱导G1期阻滞。在一项随机的、安慰剂对照的3期临床研究中【40】，668例HR阳性、HER2阴性的复发或转移性乳腺癌患者经1∶1随机分为利泊昔布联合来曲唑组和来曲唑联合安慰剂组，观察18个月后的PFS在利泊昔布组为63.0%（95%置信区间：54.6～70.3），安慰剂组为42.2%（95%置信区间：34.8～49.5），两组的ORR分别为52.7%和37.1%（P＜0.001），CBR分别为79.6%和72.8%（P=0.02）。数据分析显示，利泊昔布联合来曲唑组较来曲唑联合安慰剂组的临床受益显著。关于评价阿本昔布及利泊昔布两种新型CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性的转移性乳腺癌的进一步研究正在进行中。另外最近数据还表明，CDK4/6抑制剂和PI3K/mTOR抑制剂的多靶向联合用于ER阳性乳腺癌，可以防止对CDK4/6抑制剂耐药的产生，阻止细胞生长，提高DCR，具有明显的临床优势【41】。

　　9　小结

　　乳腺癌内分泌耐药的发生，直接影响患者的预后。针对内分泌治疗耐药的最新治疗，已有诸多研究表明，抗雌激素治疗的基础上加用靶向药物优于单一用药，而双靶向及多靶向药物的研发，能够更好地抑制耐药细胞的增殖，从而提高内分泌治疗的效益。目前对于逆转或延缓内分泌治疗耐药的研究还在进行，新的治疗机制及多药联合治疗方案的发现，将更有利于HR阳性的乳腺癌患者的治疗，能够进一步改善内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的预后。

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