佟仲生
天津医科大学天津市肿瘤医院
国家肿瘤临床医学研究中心
天津市肿瘤防治重点实验室
乳腺癌防治教育部重点实验室
目前抗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌临床研究关注不同机制下靶向药物的联合、靶向药物与内分泌治疗联合、双靶向药物与化疗药物联合，目的是为未来抗HER2临床治疗指明方向。本文着重介绍国内外在研的Ⅱ～Ⅲ期临床研究，同时介绍有较好应用潜能的靶向药物，主要包括新型小分子靶向药物、单克隆抗体靶向药物、单克隆抗体共轭物、双靶点药物联合治疗、靶向药物联合内分泌治疗、靶向联合化疗、曲妥珠单抗皮下注射制剂、HER2肿瘤疫苗等。
通信作者：佟仲生（tongzhongsheng@tjmuch.com）
原文参见：中国肿瘤临床. 2017;44(13):630-634.
随着分子生物学技术在乳腺癌研究中的广泛应用，乳腺癌的治疗已进入个体化、多学科综合治疗时代，不同类型的乳腺癌，治疗方式有所不同。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌靶向药物进入临床已有近二十年历程，其在新辅助、辅助，晚期一、二线治疗领域均取得卓越的成绩，明显延长了患者生存时间。目前，针对关键基因、各种信号通路、血管生成、细胞周期调控蛋白等方面仍在进行有益的探索【1-2】。以HER2阳性乳腺癌作为关键词在clinicaltrials.gov网站进行检索，显示正在开展的乳腺癌抗HER2治疗临床研究有140余项，主要分布在北美（76项）、欧洲（40项）、东亚（26项）、南美（17项）、中东（5项）、太平洋地区（5项）、南亚（3项）等，其中中国地区承担16项，这些数据说明中国乳腺癌肿瘤协作组已经积极参与到国际性、多中心临床研究中，科研水平正在与国际接轨。目前，在抗HER2研究领域中，除了继续开发不同靶点的分子靶向药物以外，临床研究更加注重不同机制靶向药物的联合、靶向药物与内分泌治疗的联合、双靶向药物与化疗药物的联合治疗，目的是为以后抗HER2临床治疗的发展提供可预测的应用指明方向。本文着重介绍国内外在研临床研究，其中以介绍Ⅱ～Ⅲ期临床研究为主，同时对认为有较好发展潜质新靶点靶向药物也给予介绍。
1 新型小分子靶向药物
1.1 奈拉替尼（来那替尼）
Ⅰ～Ⅲ期临床研究奈拉替尼（neratinib）作为一种不可逆的全酪氨酸激酶抑制药，具有抗HER1、HER2和HER4活性，降低HER2受体自磷酸化作用。早期Ⅰ期剂量递增研究中，奈拉替尼最大耐受剂量240mg，1次/d，连续21d；Ⅱ期136例患者的临床研究中，奈拉替尼240mg，1次/d，治疗既往应用过曲妥珠单抗的患者（n=7），缓解率为24%，未应用曲妥珠单抗的70例患者，总缓解率为56%，两组患者16周无进展生存（PFS）期的比例分别为59%和78%，表现出较高的抗肿瘤活性【3】。在ExteNET的Ⅲ期临床研究入组的2821例HER2阳性乳腺癌患者中，在标准曲妥珠单抗辅助治疗结束后随机分为奈拉替尼组（240mg，口服1次/d）和安慰剂组，治疗12个月。2年中期研究结果显示，HER2阳性早期乳腺癌患者继续接受12个月奈拉替尼治疗后可延长无浸润性肿瘤复发生存（IDFS）率和导管原位癌无病生存（DFS-DCIS）期。最常见的不良反应是腹泻（3级以上占40%），5年IDFS和总生存（OS）期值得期待。现仍在进行有益的临床探索【4】。
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一项奈拉替尼联合卡培他滨对拉帕替尼联合卡培他滨既往接受二线以上治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的临床研究入组时间：2013年3月至2016年3月。评价指标：PFS、OS、客观缓解率（ORR）、临床受益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、安全性、生存质量（编号：NCT 01808573）。
1.2 吡咯替尼（pyrotinib）Ⅱ期临床研究
吡咯替尼是我国自主研发的一种新型口服小分子酪氨酸激酶EGFR及HER2不可逆的抑制药，2015年ASCO会议上首次报告吡咯替尼Ⅰ期临床结果，在入选的36例HER2阳性转移性乳腺癌患者中，剂量从80、160、240、320和400mg递增，1次/d，每28d为1个周期，结果显示吡咯替尼具有较好的耐受性，不良反应主要表现为腹泻（41.7%）、恶心（8.3%）、皮疹（8.3%）和口腔黏膜溃疡（8.3%），以1～2级为主。吡咯替尼在80～400mg获得ORR为47.2%，建议推荐吡咯替尼每天给药320～400mg作为Ⅱ期临床的推荐剂量【5】。以下研究在Ⅰ期临床结果的基础上，正在开展随机、多中心Ⅱ期研究，为Ⅲ期临床提供依据。
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一项吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨在既往接受蒽环、紫杉类或曲妥珠单抗的HER2转移性乳腺癌临床研究，入组时间：2016年4月至2017年12月。评价指标：主要指标为不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、ORR；其次为PFS、疾病进展时间（TTP）、DoR（编号：NCT 02422199）。
1.3 科潘昔布（copanlisib）Ⅰb/Ⅱ期临床研究
科潘昔布作为可逆性小分子PI3K高度选择性抑制药，本项研究是科潘昔布联合曲妥珠单抗对HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，探讨科潘昔布最大耐受剂量等安全性指标。
科潘昔布联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，入组时间：2016年4月至2020年10月。评价指标：科潘昔布最大耐受剂量、剂量限制毒性的发生率，临床受益率、24周的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及疾病稳定（SD）。其次为不良反应、SAE、OS、PFS等（编号：NCT 02705859）。
1.4 图卡替尼（ONT-380）Ⅱ期临床研究
图卡替尼是一种高活性的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药。2015年圣安东尼奥乳腺癌研讨会首次报道了Ⅰb期临床研究结果【6】，在纳入的33例HER2阳性转移性乳腺癌患者（伴或不伴脑转移）单药图卡替尼治疗后，19例（58%）临床受益，8例脑转移患者中，1例CR，2例PR，5例SD，图卡替尼的不良反应较轻，主要是恶心、疲劳、腹泻、呕吐、血小板减少症等症状。以上Ⅰ期临床研究结果显示的疗效令人关注，特别对于HER2阳性乳腺癌脑转移的初步结果值得期待。
针对不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌曲妥珠单抗联合卡培他滨加图卡替尼或加安慰剂的随机、双盲、对照Ⅱ期临床研究，入组时间：2015年12月至2019年4月。评价指标：独立评价PFS（脑转移与非脑转移）、研究者评价PFS、至脑转移进展时间、ORR、DoR、OS、耐受性（编号：NCT 02614794）。
1.5 泼佐替尼（poziotinib）Ⅱ期临床研究
泼佐替尼是一种阻断EGFR家族受体的新型、口服、泛HER抑制药【7】。EGFR家族受体突变或过度表达/增殖与许多癌症相关，非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、胃癌等常常高表达。目前泼佐替尼已在EGFR突变的NSCLCⅡ期【8】、胃癌Ⅱ期【9】、头颈癌Ⅱ期开展临床研究。本项研究初步探讨泼佐替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的临床疗效和耐受性。
泼佐替尼对既往接受抗HER2治疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。入组时间：2016年2月至2019年4月。评价指标：ORR、AE、SAE、PFS、DoR、OS、TTP（编号：NCT 02659514）。
2 单克隆抗体靶向药物
2.1 阿特珠单抗（抗PD-L1抗体）Ⅰb期临床研究
阿特珠单抗（atezolizumab）是一种全人源化单克隆抗体，靶向肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面PD-L1蛋白，通过抑制PD-L1，刺激T细胞激活【10】。目前，正在开展11项Ⅲ期研究，涉及36项临床研究，本项研究探讨阿特珠单抗针对HER2阳性乳腺癌患者的药代动力学及安全性，为Ⅱ期临床提供合理使用剂量及安全性的评估。
针对HER2阳性乳腺癌一项开放、双组阿特珠单抗（抗PD-L1抗体）联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或联合T-DM1评价药代动力学和安全性的Ⅰb期开放临床研究。入组时间：2015年12月至2018年8月。评价指标：DLTs、AE；患者抗治疗性抗体（ATA）的疗效、生命体征，心电图和实验室结果，完成治疗周期、剂量强度、阿特珠单抗最大血清浓度（Cmax）、最小血清浓度（Cmin）等药代动力学参数（编号：NCT 02605915）。
2.2 潘布珠单抗（MK-3475，抗PD-1抗体）Ⅰb/Ⅱ期临床
潘布珠单抗（pembrolizumab）是一种高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗体，通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号【11-12】。已经在恶性黑色素瘤、NSCLC、肾癌取得临床疗效，并获得美国FDA的认可，在乳腺癌领域也在进行初步临床观察，本项研究针对既往曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌临床疗效。此项结果将对PD-1抗体药物在HER2阳性乳腺癌的临床应用产生深刻影响。
潘布珠单抗联合曲妥珠单抗对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌Ⅰb/Ⅱ期疗效评价的临床研究，入组时间：2014年12月至2017年12月。评价指标：潘布珠单抗联合曲妥珠单抗的临床推荐剂量、剂量限制性毒性、不良反应、疗效、耐受性，疾病控制率（PCR）、TTP、PFS、OS等（编号：NCT 02129556）。
2.3 德瓦鲁单抗（MEDI4736，抗PD-L1抗体）Ⅰb临床研究
德瓦鲁单抗（durvalumab）是一种新型的PD-L1抗体，基础研究发现对多种肿瘤细胞系有抑制作用，使得肿瘤细胞生长缓慢，甚至引起肿瘤细胞死亡，在动物实验中显示肿瘤缩小，与标准治疗相比是否一致需更进一步观察【13】。此项研究德瓦鲁单抗对HER2转移性乳腺癌进行合理剂量的探索。
既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌德瓦鲁单抗（MEDI4736）药代动力学Ⅰb临床研究。入组时间：2016年4月至2017年12月。研究方法：计划入组22例，选择经病理组织学证实既往接受紫衫烷、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗无效的、有可评价病灶的HER2阳性晚期乳腺癌患者，德瓦鲁单抗治疗每3周1次，直至PD，联合曲妥珠单抗每3周1次，连续6个周期。评价指标：为Ⅱ期临床推荐合理的剂量，治疗相关的AE、ORR、CBR（编号：NCT 02649686）。
2.4 马妥昔单抗（margetuximab）Ⅲ期临床研究
马妥昔单抗是一种Fc优化单克隆抗体，其以HER2为靶点，早期Ⅱ期临床针对晚期二线以上难治复发的HER2过表达的转移性乳腺癌41例患者，取得初步疗效【14】。
针对既往接受过抗HER2治疗和全身化疗的HER2阳性转移性乳腺癌马妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的随机、对照Ⅲ期临床研究（tSOPHIA）。研究时间：2015年7月至2018年5月。评价指标：独立单位影像测定PFS、ORR，研究者评价PFS（编号：NCT 02492711）。
3 单克隆抗体共轭物MM-302Ⅱ～Ⅲ期临床研究
MM-302是一种曲妥珠单抗共轭聚乙二醇脂质体阿霉素的靶向-化疗药物共轭物，即有抗HER2阳性细胞的靶向性，又有抗肿瘤细胞毒作用，理论上讲具备减毒增效的作用【15-16】。目前已完成Ⅰ期临床招募工作，Ⅱ～Ⅲ期正在进行，结果值得期待。
针对HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌MM-302联合曲妥珠单抗对临床医师选择的化疗方案联合曲妥珠单抗的随机对照研究。研究时间：2014年7月至2017年2月。评价指标：独立评价PFS，研究者评价PFS，OS、TTP、RR、DoR及MM-302药代动力学参数（编号：NCT 02213744）。编者按：该研究已于2016年12月21日根据独立数据和安全监测委员会建议以及后续无效性分析宣布停止。
4 双靶向药物联合内分泌药物
对于激素受体阳性HER2阳性转移性乳腺癌，HER2靶向治疗联合内分泌治疗已被证实有效，值得临床推荐【17-18】。以下两项研究主要针对激素受体阳性HER2阳性转移性乳腺癌患者进行双靶向治疗联合内分泌治疗，在未来有可能改变激素受体阳性HER2阳性乳腺癌的治疗策略【19-20】。
4.1 曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋内分泌药物
Ⅲ期临床研究针对HR阳性HER2阳性转移性乳腺癌曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗或加内分泌治疗的临床研究，计划入组270例，针对治疗不超过二线内的激素受体阳性HER2阳性的转移性乳腺癌；随机分组为1组：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛或紫杉醇或卡培他滨或长春瑞滨；2组：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合氟维司群或依西美坦或来曲唑或三苯氧胺。研究时间：2015年1月至2021年9月。评价指标：AE、ORR、脑转移事件数、生存质量、外周血循环肿瘤细胞（CTC）变化、DCR、PFS、OS（编号：NCT 02344472）。
4.2 曲妥珠单抗＋拉帕替尼＋芳香酶抑制药（AI）Ⅲ期临床研究
一项比较拉帕替尼、曲妥珠单抗联合AI对比曲妥珠单抗联合AI对比拉帕替尼联合AI治疗既往接受过曲妥珠单抗和内分泌治疗的激素受体阳性、绝经后HER2阳性转移性乳腺癌一、二线治疗的有效性及安全性Ⅲ期临床研究，入组时间：2011年5月至2016年4月。评价指标：两组OS、PFS、有效率、TTP、DoR、6个月临床受益率、安全性、耐受性及肿瘤相关生物标记物的比较（编号：NCT 01160211）。
5 新型曲妥珠单抗皮下注射制剂
曲妥珠单抗静脉注射剂型已经获得广泛使用和认同，2012年和2013年《柳叶刀肿瘤学分册》发表的关于曲妥珠单抗皮下注射剂型临床结果，与标准的曲妥珠单抗静脉治疗相比，曲妥珠单抗皮下注射治疗时间短，药代动力学和疗效等方面与静脉注射相比达到非劣效性结果，同时具有相似的安全性，为临床提供一个有效的替代治疗方式，既方便患者同时也节省了资源。曲妥珠单抗皮下注射剂型，可在2～5分钟内完成皮下给药。欧盟近期将批准上市。以下两项正在进行的Ⅱ～Ⅲ期临床研究为皮下注射用曲妥珠单抗替代静脉用曲妥珠单抗临床观察，研究目的：1）分析比较患者使用皮下注射或静脉注射曲妥珠单抗的使用率及患者使用两种剂型的经验和偏好。2）评价早期乳腺癌新辅助化疗多西他赛＋曲妥珠单抗皮下注射＋帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗-安坦辛（T-DM1）疗效及安全性观察，本两项研究即能回答曲妥珠单抗皮下注射针剂的临床疗效，又能阐释T-DM1在新辅助化疗的地位，其结果将产生极大的临床反响【21-23】。
相关阅读
Pivot X, Gligorov J, Müller V, et al; PrefHer Study Group. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol. 2013;14(10):962-970. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01401166
Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):869-878. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00950300
比较皮下注射用曲妥珠单抗与静脉注射用曲妥珠单抗治疗HER2阳性进展期乳腺癌Ⅲ期临床研究，研究时间：2013年9月至2016年5月。评价指标：患者使用皮下注射或静脉用曲妥珠单抗的使用率。分析患者使用两种剂型经验和偏好（编号：NCT 01875367）。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效指导（Ⅱ期：多西他赛＋曲妥珠单抗皮下＋帕妥珠单抗，Ⅲ期：T-DM1），研究时间：2014年11月至2017年12月。评价指标：术后病理学疗效，术前18周疗效评价，治疗至手术时间，其次新辅助治疗期间的临床及影像学疗效，钼靶、B超、定期MRI的疗效评定。随访至60个月的无病生存（DFS）率、OS，治疗相关不良反应发生率、生存质量、保乳手术的比例、手术类型。其他观察指标包括早期乳腺癌细胞毒性及靶向药物所致肿瘤的形态学、功能及生物学特征的变化（编号：NCT 02568839）。
6 新型乳腺癌HER2疫苗（nelipepimut-S、E75）
E75属于乳腺癌肿瘤相关抗原，可以被肿瘤特异性CTL所识别，曲妥珠单抗就像疫苗的引物，刺激CD4＋T细胞以释放抗击癌细胞的物质并激活抗体反应，让疫苗更加有效。作为为数不多正在研发中的乳腺癌疫苗，E75已被证实是安全有效的多肽疫苗，能降低57%乳腺癌的复发率。在一项Ⅱ期190例HER2阳性乳腺癌随机研究的结果看，接受疫苗组患者的无病生存率DFS为88%，对照组为81%。此结果表明，乳腺癌疫苗治疗能降低37%的相对复发风险【24】。
针对高风险HER2阳性乳腺癌患者接受联合免疫治疗（曲妥珠单抗＋GM-CSF±E75）Ⅱ期临床研究，研究时间：2014年10月至2019年10月。评价指标：PFS、DRFS、局部及全身毒性等（编号：NCT 02297698）。
抗HER2靶向治疗已经带给HER2阳性乳腺癌患者卓越的临床疗效，上述在研项目旨在于原有基础上提高疗效或方便使用，进一步提升治疗水平。
参考文献
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