乳腺癌患者全方位管理之肥胖管理

葛菲，陈文林

昆明医科大学第一附属医院

昆明医科大学第三附属医院

云南省肿瘤医院乳腺外一科

　　肥胖是乳腺癌的风险因素之一。大量研究表明肥胖可能促进乳腺癌的发生和发展，并影响其预后。因此，维持正常体重有助于乳腺癌的防治，应制定适当的干预策略对体重增加进行干预。

通讯作者：陈文林，[e-mail]

原文参见：中国临床新医学. 2019;12(2):135-138.

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　　肥胖症是一组多因素引起的异质性疾病，它可引起多种代谢紊乱和疾病，目前已成为全球的公共健康问题。肥胖与乳腺疾病也息息相关，因此根据相关文献及指南起草乳腺癌伴随疾病肥胖症的管理指面，将有利于提高乳腺癌患者的治疗效果，改善乳腺癌患者的预后及提升其生活质量。

　　1　肥胖致癌的发病概况

　　肥胖症指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常，是一种由遗传和环境等多因素引起的慢性代谢性疾病。在多种慢性病（如高血压、高脂血症、2型糖尿病）和心血管事件的发生发展中，肥胖起着重要作用。此外，肥胖者的肿瘤发病率高于健康人群。有学者回顾分析204篇研究后认为，超重可能会增加多种癌症发病风险，过量体脂与11种癌症的发病风险存在正相关，这11种癌症包括食管腺癌、多发性骨髓瘤、贲门癌、结肠癌、直肠癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肾癌【1】。近几十年来，肥胖症的患病率空前升高，其对健康的影响越来越明显。2014年，根据世界卫生组织的数据，全球有超过19亿的成年人超重（体重指数25～29.9kg/m²），6亿多成人肥胖（体重指数≥30kg/m²）。先前，根据英国2家机构数据的预测，2035年末肥胖人口将超过英国总人口的3/4，在今后的20年，肥胖相关癌症可达70万例。

　　2　肥胖对乳腺癌患者的风险

　　2.1　肥胖增加乳腺癌的患病风险

　　与正常体重人群相比，肥胖妇女死于癌症的风险增加88%，肥胖男性增加52%【2】。1992年，Eliot等【3】发现，将小鼠乳腺癌细胞SP1注射进肠系膜脂肪、卵巢脂肪和乳腺脂肪内均生长良好，但注射进皮下组织或者腹腔者长势很差，提示脂肪组织对SP1发挥了积极的激素依赖的正向调节作用。另一实验将小鼠脂肪细胞3T3-L1和人乳腺癌细胞SUM159PT共同注射进小鼠皮下，观察肿瘤细胞的特性，发现脂肪细胞促进了肿瘤细胞的发展【4】。美国的研究人员发现，成年女性越胖则患乳腺癌的可能性越高。他们对4.4万多名绝经后妇女进行对比研究，其中一组在成年期体重增加不超过20磅，另一组则增加了60磅。研究结果显示，后者比前者患乳腺导管内原位癌的风险高出近1倍，患乳腺浸润性小叶癌的风险高出1.5倍【5】。肥胖的增加同样与男性乳腺癌发生率的增长有关联。Speirs教授研究指出，脂肪细胞内含将雄性激素（睾丸酮）转化为雌性激素（雌激素）的关键酶，体重指数超过25kg/m²的男性其血液中含有更多的雌性激素，且90%以上的男性乳腺癌在癌细胞表面存在识别雌性激素的受体，而这些雌性激素受体刺激癌细胞的生长【6】。美国路易斯维尔大学的科学家发现脂肪组织释放的可溶性脂肪酸结合蛋白能够促进肥胖相关的乳腺癌发生。研究人员利用临床样本进行对比分析，发现患有乳腺癌的肥胖患者其脂肪酸结合蛋白的水平显著升高。通过进一步研究表明，循环系统中脂肪酸结合蛋白由脂肪组织释放，能够直接靶向乳腺肿瘤细胞，通过激活IL-6→STAT3→ALDH1途径增强肿瘤侵袭性【7】。虽然当前研究在探索肥胖与癌症的关系方面已经取得许多进展，但肥胖增加癌症风险的机制还有待更多研究。

　　2.2　肥胖影响乳腺癌患者的预后

　　减掉过量脂肪不仅可以降低糖尿病和心血管疾病的发病风险，也可降低多种癌症如乳腺癌的发病风险，并影响其预后。乳腺癌是威胁女性健康的头号杀手，大多数乳腺癌死亡都与癌转移、复发相关，而肥胖是导致乳腺癌的风险因素。有研究以患癌小鼠和人乳腺癌组织为模型，发现了肥胖促进癌转移的过程：肥胖者血液中由免疫细胞分泌的特定细胞因子包括瘦素、转化生长因子-β浓度会上调，从而抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性，从而导致脂肪酸前体乙酰辅酶A的累积，进一步改变调节基因表达的蛋白，最终促成乳腺癌的转移【8】。

　　2.3　肥胖增加乳腺癌的复发风险

　　有证据表明，肥胖绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌的风险增加，而绝经前妇女三阴性乳腺癌的风险增加。而且，诊断时肥胖的存在，以及诊断后可能的体重增加，均可能增加绝经前和绝经后乳腺癌复发的风险。另有研究比较了Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者中肥胖、超重患者和其他人之间的健康状况，所有的入组人群的心肾肝和骨髓功能正常，结果显示，肥胖可影响癌症的复发和生存【9】。一些研究表明，一些芳香化酶抑制剂对肥胖女性的效果可能不如非肥胖女性。临床试验评估了降低乳腺癌复发的药理学（如二甲双胍）和饮食/生活方式干预措施，然而这些干预措施尚未在最可能获益的肥胖妇女中进行试验，还需要进一步的研究，以确定导致复发的肥胖相关因素，并设计临床试验以专门测试对复发风险最高的肥胖妇女的干预措施的效果。相比正常体重的乳腺癌妇女，更年期肥胖可促进女性乳腺癌发展和恶化。还有研究发现，卵巢切除术后的雌性小鼠体重增加可以促进肥胖小鼠乳腺癌的发展。该研究中，卵巢切除术后的肥胖和过度摄食都会诱发小鼠肿瘤的生长和恶化【10】。

　　3　肥胖的诊断

　　体重指数是目前最常用的评价肥胖的指标。它是通过已测得的身高和体重计算得出的，计算方法：体重指数=体重（kg）/身高平方（m²）。2013年美国医学会已经正式确认肥胖是一种疾病。世界卫生组织将体重指数为25～29.9kg/m²者定义为超重，体重指数≥30kg/m2者定义为肥胖，其中体重指数≥25kg/m²为超重仍有一定的局限性【11】，但通常仅用体重指数来定义肥胖。2016年，美国临床内分泌医师学会和美国内分泌学会联合发布的2016年肥胖临床指南中指出，体重指数是临床中用于评估肥胖程度并将超重人群进行进一步分类的一项指标。临床中对过度肥胖的定义及超重、肥胖的最佳诊断标准：定义体重指数为25～29.9kg/m²者为超重，体重指数≥30kg/m²者为肥胖，但应排除年龄、性别、种族等个性因素（如运动员或肌肉减少症的患者等）。见表1。肥胖主要分为单纯性肥胖和继发性肥胖。无明显的内分泌代谢病因者，称为单纯性肥胖。有内分泌代谢异常病因的肥胖症称为继发性肥胖，如皮质醇增多症、胰岛素瘤、甲状腺功能低下、垂体瘤、下丘脑综合征和多囊卵巢综合征等。

表1　通过体重指数和腰围对超重及肥胖的分级

　　4　乳腺癌患者的肥胖干预和管理

　　一项大型队列研究评估了体重变化与0～Ⅳ期乳腺癌的相关性。研究共纳入诊断前1年、诊断时、诊断后18个月有体重随访信息的4561例患者。采用多重Logistic回归模型检验诊断后体重变化与社会人口学、临床和生活方式因素之间的关系。诊断后18个月平均体重变化为1.7kg（中位数2.0）。总体上，61%的女性体重增加，其中27%的女性体重增加2～5kg，24%的女性体重增加≥5kg，约14%的女性在诊断后18个月期间体重减轻了>2kg。体重增加越大，与年龄越小、绝经前状态、激素受体状态、疾病晚期、诊断前体重减轻、饮食摄入越多和吸烟显著相关。肥胖和严重并发症的女性更容易降低体重。适度运动与体重变化无显著相关性。体重增加在乳腺癌幸存者中很常见。社会人口属性、临床治疗和生活方式因素与体重变化有关。应制定适当的干预措施对体重增加进行干预【12】。

　　4.1　乳腺癌患者围术期及放化疗期间的肥胖管理

　　目前尚无相关循证医学证据表明乳腺癌患者围术期及放化疗期间的肥胖治疗对其预后的获益程度，应以合理的营养来改善放化疗相关并发症和促进围术期的顺利恢复。

　　4.2　乳腺癌患者肥胖的长期治疗

　　4.2.1　饮食治疗

　　减少能量的摄入是饮食治疗的关键。由多种食物构成的、营养素种类齐全、数量充足、比例恰当的膳食结构可提高患者的依从性，改善饮食习惯，减轻代谢性疾病的危险因素。结合运动和行为疗法，有助于维持减轻的体重及预防体重反弹【13,14】。

　　4.2.2　运动治疗

　　运动是减重治疗中不可或缺的一部分，可通过减少脂肪成分，增加肌肉含量使机体保持在更健康的状态；对于初开始体育运动的患者，运动量和强度应逐步递增，最终目标要求中等运动强度，每周运动总时间150分钟以上，每周运动3～5天。同时应指定抗阻力训练，以帮助保留无脂体重的同时促进减脂，目标为每周2～3次，由使用主要肌肉的单一肌肉训练组成。对所有超重或肥胖的患者应该鼓励增加非锻炼的、活跃的休闲活动，并减少久坐。但应根据患者的体能，制定个体化的治疗方案。

　　4.2.3　行为方式干预

　　超重和肥胖患者的生活方式干预，应包括加强对其热卡饮食计划和增加体育运动的依从性的相关干预（包括体重的自我监督、食物摄入的安排和设定明确合理的体育运动目标等）。行为方式干预旨在通过各种方式，增加肥胖患者的依从性，主要通过自我管理、目标设定、教育、解决问题的策略、刺激控制、减轻压力、心理评估、咨询和治疗、认知调整和社会支持等方式。

　　4.2.4　药物治疗

　　肥胖的药物治疗应在行为调整、体力活动和饮食治疗的干预措施基础上进行。通过这些生活方式干预，患者将获得更大程度的整体体重减轻效果和更好的减重维持效果。指南指出，体重指数≥27kg/m²且有至少一项体重相关合并症（如糖尿病、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等），或者体重指数≥30kg/m²才考虑药物治疗。目前，美国食品药品管理局共批准了6种药物用于治疗肥胖，包括奥利司他、非处方型奥利司他、氯卡色林、芬特明/托吡酯、环丙甲羟二羟吗啡酮/安非他酮和利拉鲁肽。对于满足条件并在体重管理计划中开始用药的患者，临床应密切随访。而对于那些药物治疗反应良好，在治疗3个月后原体重减轻至少5%的患者需坚持药物治疗。但减肥药物无效或出现了明显不良反应时，则应及时停药，改用其他药物或其他治疗手段【15】。

　　4.2.5　手术治疗

　　对于体重指数≥40kg/m²且无其他合并症者适合肥胖外科手术治疗。对体重指数≥35kg/m²同时至少有一项相关合并症（如糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）也有肥胖外科治疗的指征。对于体重指数30.0～34.9kg/m²合并糖尿病或代谢综合征患者，有手术意愿的肥胖患者也可考虑行外科手术治疗。

　　5　结语

　　肥胖与一系列的临床疾病和公共健康具有重要关系。本文总结了流行病学和临床前证据方面肥胖与乳腺癌的发病率之间的关系。由于减重的过程面临实现目标和维持体重的双重挑战，作者还考虑结合肥胖相关合并症的治疗方法，包括二甲双胍、他汀类药物和非甾体抗炎药，这些药物同时与降低乳腺癌的发病率和死亡率有关。在肥胖和癌症领域进行流行病学和临床前研究时需要考虑的问题，包括以人口为基础的研究中对肥胖的测量，与肿瘤潜伏期和癌症诊断相关的肥胖和体重变化的时间关系，以及肥胖及其相关并发症的异质性。肥胖是一个复杂的临床表现，还与生活行为、流行病学和分子/代谢因素息息相关，因此，深入了解导致肥胖与癌症之间联系的生物和非生物机制是解决问题的关键，并采取适当的干预措施对乳腺癌患者体重的增加进行干预。

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