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内分泌治疗耐药晚期乳腺癌患者新希望

  对于雌激素受体阳性乳腺癌,相当一部分患者对内分泌治疗产生耐药转移复发。对于雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药并转移复发患者,细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂哌柏西利+内分泌治疗有效,不过仍有一部分患者产生耐药。

  2020年8月13日,英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表法国居里研究院(1920年由居里夫人创办)、阿尔福特医学院、里昂癌症研究中心、英国伦敦大学癌症研究院的研究报告,探讨了晚期乳腺癌对内分泌治疗耐药的分子机制。

  该研究对来自晚期乳腺癌患者原发灶及其骨转移灶异种移植肿瘤的全部基因进行外显子测序和基因表达分析。

  结果,转录组学分析表明,患者来源异种移植肿瘤细胞的DNA合成后期→有丝分裂期检查点和极样激酶1高表达。

  极样激酶1是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶之一,是重要的有丝分裂调节因子,参与多种有丝分裂事件的调节,例如调节DNA合成后期→有丝分裂期、中心体的成熟、纺锤体的组装、姐妹染色单体分离、活化后期促进复合物、调节胞质分裂等。德国勃林格殷格翰研发的伏拉塞替可有效抑制极样激酶1,目前已被用于无法化疗的急性粒细胞白血病。

  该研究发现,极样激酶1抑制剂伏拉塞替可以引起被细胞周期蛋白D1驱动而高度增殖的患者来源异种移植肿瘤缩小,包括来自不同RB阳性乳腺癌获得性哌柏西利耐药患者的异种移植肿瘤。

  内分泌耐药细胞机制分析表明,极样激酶1对于调节细胞增殖的作用不受雌激素受体影响。

  此外,对两个独立的雌激素受体阳性乳腺癌患者队列进行分析发现,极样激酶1高表达与低表达相比,患者的无转移生存时间较短、阿那曲唑的治疗效果显著较差。

  因此,该研究结果表明,极样激酶1抑制剂对于被细胞周期蛋白D1驱动的内分泌治疗(包括哌柏西利)耐药晚期乳腺癌,具有强大的抗肿瘤活性,故有必要进一步开展临床研究和药物开发。

Nat Commun. 2020 Aug 13. Online ahead of print.

PLK1 inhibition exhibits strong anti-tumoral activity in CCND1-driven breast cancer metastases with acquired palbociclib resistance.

Elodie Montaudon, Joanna Nikitorowicz-Buniak, Laura Sourd, Ludivine Morisset, Rania El Botty, Léa Huguet, Ahmed Dahmani, Pierre Painsec, Fariba Nemati, Sophie Vacher, Walid Chemlali, Julien Masliah-Planchon, Sophie Chateau-Joubert, Camilla Rega, Mariana Ferreira Leal, Nikiana Simigdala, Sunil Pancholi, Ricardo Ribas, André Nicolas, Didier Meseure, Anne Vincent-Salomon, Cécile Reyes, Audrey Rapinat, David Gentien, Thibaut Larcher, Mylène Bohec, Sylvain Baulande, Virginie Bernard, Didier Decaudin, Florence Coussy, Muriel Le Romancer, Guillaume Dutertre, Zakia Tariq, Paul Cottu, Keltouma Driouch, Ivan Bièche, Lesley-Ann Martin, Elisabetta Marangoni.

Institut Curie, Paris, France; Institute of Cancer Research, London, UK; Alfort Veterinary School, Maisons-Alfort, France; INRA, APEX-PAnTher, Oniris, , Nantes, France; Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Lyon, France.

A significant proportion of patients with oestrogen receptor (ER) positive breast cancers (BC) develop resistance to endocrine treatments (ET) and relapse with metastatic disease. Here we perform whole exome sequencing and gene expression analysis of matched primary breast tumours and bone metastasis-derived patient-derived xenografts (PDX). Transcriptomic analyses reveal enrichment of the G2/M checkpoint and up-regulation of Polo-like kinase 1 (PLK1) in PDX. PLK1 inhibition results in tumour shrinkage in highly proliferating CCND1-driven PDX, including different RB-positive PDX with acquired palbociclib resistance. Mechanistic studies in endocrine resistant cell lines, suggest an ER-independent function of PLK1 in regulating cell proliferation. Finally, in two independent clinical cohorts of ER positive BC, we find a strong association between high expression of PLK1 and a shorter metastases-free survival and poor response to anastrozole. In conclusion, our findings support clinical development of PLK1 inhibitors in patients with advanced CCND1-driven BC, including patients progressing on palbociclib treatment.

DOI: 10.1038/s41467-020-17697-1




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