CK注：更详细的内容：
指南共识 l 2022 l 欧洲甲状腺协会ETA
儿童Graves病管理
概述和推荐
编译：陈康
Graves病(GD)所致甲状腺功能亢进症(甲亢)是儿童较为罕见的疾病。治疗手段与成人相同——抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘(RAI)或甲状腺手术，但每种方式的风险和益处不同。欧洲甲状腺协会指南为治疗伴有或不伴有眼病的儿童GD提供了新的建议。临床医生应警惕GD可能伴有儿童行为改变或学习成绩下降。建议对所有甲状腺功能亢进的儿童患者进行血清TSH受体抗体测定。管理建议包括一线使用延长疗程的甲巯咪唑/卡比马唑ATD治疗(3年或以上)，首选剂量滴定法而不是ATD阻断联合替代，并避免使用丙基硫氧嘧啶。如果需要根治性治疗，建议进行甲状腺全切除术或RAI，目的是通过个体化的RAI活性实现甲状腺完全消融。推荐在10岁以下儿童中避免RAI，支持对大甲状腺肿患者进行手术。所有病例均应有儿科内分泌学家参与。
Graves病(GD)所致甲状腺功能亢进症(甲亢)是儿童较为罕见的疾病。尽管治疗方案与成人相同：
抗甲状腺药物(ATD)
放射性碘(RAI)
甲状腺手术
但每种方式在年轻人中的获益和风险不同。欧洲甲状腺协会(ETA)指南阐述了伴或不伴眼病的儿童GD患者的病因、诊断和预后，包括循证治疗建议。本指南中未讨论妊娠期间与母体GD相关的胎儿和新生儿甲状腺功能障碍。
甲状腺功能亢进是一种以甲状腺合成和甲状腺激素(甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3))分泌增加为特征的病理状态(2)。甲状腺毒症指甲状腺激素过多的临床表现。在儿童期，大多数甲状腺功能亢进病例是由潜在甲状腺疾病引起的，这些疾病具有血清游离T4 (FT4)或游离T3 (FT3) 高浓度和完全抑制的促甲状腺素(TSH< 0.1 mIU/L(3,4)。这被称为临床（明显）原发性甲状腺功能亢进。亚临床甲状腺功能亢进(一种较温和的形式)定义为TSH较低或受到抑制(<0.4 mIU/L)，但血清游离T4 (FT4)和游离T3(FT3)在参考区间内。
在儿童中，甲状腺功能亢进主要由GD引起，通常具有明显生化异常和临床严重性(4)。GD的特征以及儿童甲状腺功能亢进和甲状腺毒症的其他可能原因见表2。儿童甲状腺功能亢进的体征和症状与成人相似。儿童甲状腺功能亢进症也可能导致生长和骨骼成熟加速以及学习成绩下降(4)。在健康儿童中，体格检查和超声检查时甲状腺大小随年龄增加(5)，但在GD中，甲状腺常呈对称增大。甲状腺血流量增加可能导致震颤或杂音。甲状腺眼病的表现包括眼球突出和眼睑退缩，在儿童和成人中同样常见，但炎症特征不太严重(6,7)。在许多儿童GD患者中，由于疑似行为疾病、胃肠疾病、呼吸或心脏疾病而出现诊断延迟。
表2 儿童甲状腺功能亢进症/
甲状腺激素分泌过多的原因a
在所有疑似甲状腺功能亢进的儿童患者中，应检测血清FT4、FT3和TSH。由于GD是导致甲状腺功能亢进的最常见原因，因此还应检测抗TSH受体(TSHRAb——也称为甲状腺结合抑制性免疫球蛋白TBII)和抗甲状腺过氧化物酶抗体（抗TPO)（4)。FT3水平升高是比FT4更敏感的临床甲状腺功能亢进的标志物。此生化评估将在大多数情况下确认或排除儿童GD的诊断(表2)。如果临床表现提示GD，但甲状腺抗体不存在，则应在几周后重复进行。如果仍无甲状腺自身免疫征象，可考虑进行甲状腺超声检查、闪烁扫描(最好使用Tc-99m-高锝酸盐)和其他实验室检查(表2)。为避免辐射暴露，甲状腺超声检查结合多普勒血流评估优于闪烁扫描(8)，但闪烁显像对诊断“热”自主结节和排除低碘摄取甲状腺毒症更好。
GD是一种自身免疫性疾病，其特征为存在TSHRAb，导致甲状腺活动过度(Graves’甲亢)、眼部异常(Graves’眼病，GO)和(非常罕见的)局限性皮肤病(胫前粘液水肿, PTM)(9)。TSHRAb作为激动因子，诱导甲状腺激素分泌过多，并使甲状腺与垂体控制分离(10)。它们还通过类似但不完全相同的信号转导刺激甲状腺生长。在眼眶中，TSHRAb刺激表达TSHR的成纤维细胞可诱导透明质酸的产生，TSHR和胰岛素样生长因子1受体之间的相互作用可加强透明质酸的产生。这伴有眶后炎症、眼外肌纤维断裂和组织水肿(11)。最后，TSHR刺激诱导成纤维细胞分化为脂肪细胞，导致眼眶中的组织扩张(12)。
GD的发病机制尚未完全明确。遗传决定的免疫易感性似乎与环境损伤(如吸烟、感染、应激和肠道微生物群)相互作用。遗传易感性与HLA位点和其他免疫相关基因(如CTLA4、IL-2r和PTPN22)以及甲状腺特异性基因(如TG和TSHR)有关(13,14,15)。HCP5 多态性与GD发病时年龄较小有关(16,17)。GD与其他自身免疫性疾病如I型糖尿病、乳糜泻和白癜风的发生有关，在唐氏综合征更为常见(4,18)。在约15%的病例中，一级亲属患自身免疫性甲状腺疾病。GD也可在骨髓移植和HIV治疗后发生(19)。
儿童期GD占一生中所有GD病例的5%(20)。儿童和青少年的总发病率约为每年4.58/100，000，但在15岁之前，发病率较低:每年1-2.91/100，000。GD在女孩中的发病率是男孩的3.4倍(21)。在5岁之前，患病率约低10倍，女孩与男孩的比例为1.4。这一比例随着年龄的增长而显著增加，尤其是在10-20岁 (21,22)。GD的发病率因国家而异，并且可能正在上升(23,24)。
推荐概述
表1 ETA2022关于儿童Graves病管理的推荐
Graves病(GD)致甲状腺功能亢进症的药物治疗
GD患者需要及时治疗 (1,ØØØØ).。
年轻的GD患者应使用卡比马唑(CBZ)或其活性代谢产物甲巯咪唑(MMI)。不应使用丙基硫氧嘧啶 (1,ØØØØ)。
抗甲状腺药物(ATD)的初始剂量为每日0.15-0.5mg/kg MMI或每日0.25-0.75mg/kg CBZ。两种药物每日一次给药 (1,ØØØO)。
剂量滴定(Dose titration，DT)法:使用DT法时，起始剂量0.15–0.3mg/kg MMI或0.25–0.5mg/kg CBZ可使大多数患者在前4–6周内的甲状腺激素浓度恢复正常。然后根据常规的甲状腺功能检查，将剂量减少25–50%。在更严重的症状性病例中，可给予更大剂量的ATD，最高可达0.5 mg/kg MMI或0.75mg/kg CBZ(1,ØØØO)。
如果FT4或FT3相对较高但TSH正常，则治疗方案可能不需要调整(1,ØOOO)。
关于GD，尤其是其治疗的教育对于优化依从性至关重要，要关注发育年龄(1,ØØOO)。
阻断和替代(Block and replace ，BR)方法:剂量为0.3–0.5mg/kg MMI或0.5–0.75mg/kg CBZ可防止大多数患者产生内源性甲状腺激素。当FT3回落至在参考范围内，可根据年龄和体重引入左甲状腺素替代剂量。如果甲状腺激素浓度(尤其是FT3)未如预期下降，则可使用较高剂量的ATD(例如，1.0 mg/kg MMI或1.3 mg/kg CBZ) (1,ØØØO)。
在大多数情况下，DT是ATD的首选治疗方法 (1,ØØØØ)。
对于有明显甲状腺激素过量体征的患者，建议使用β-肾上腺素能阻滞剂。一旦患者的生化甲状腺功能正常,就可以停止这种治疗(1,ØØØO)。
未治疗的GD患者可能严重不适，有明显的甲状腺激素分泌过多的征象。此类患者应在高度依赖病房（ high dependency）或重症监护病房进行管理 (1,ØØØO)。对于接受DT或BR治疗的患者，应在最初3个月内每隔约4周对其进行一次观察，然后根据临床病程进行每2个月的评估、随后是每3个月。
应在基线检查白细胞计数(包括中性粒细胞计数)和肝功能检查，因为两者都可能受到潜在疾病过程和ATD治疗的影响 (1,ØØØO)。
在初始6周内，大多数患者的甲状腺激素浓度(FT4和FT3)应恢复正常，4周内有明显改善。TSH可持续抑制数个月 (1,ØØØO)。
在ATD治疗期间,应提醒家属注意体重过度增加的可能性(1,ØØØO)。
10-20%的患者出现轻微ATD副作用，且通常为短暂性。需要停用ATD的严重副作用非常罕见(每100，000人中2-3人) (1,ØØØO)。
应向患者及其家人提供有关ATD副作用以及停药标准和寻求健康专业指导的咨询 (1,ØØØØ)。
对于尽管接受了大剂量CBZ(≥1.3mg/kg/天)或MMI(≥1mg/kg/天)治疗但仍有甲状腺毒性的患者，应讨论手术或RAI治疗(1,ØØØO)。
对于出现严重中性粒细胞减少、明显肝功能不全或无法解决的复杂副作用的患者，应考虑采用根治性治疗(甲状腺全切术或RAI)。当患者无法准确报告潜在的ATD副作用、难治性依从性问题或延长ATD治疗未导致缓解时,根治性治疗也可能是合适的 (1,ØØØØ)。
TSH受体抗体(TSHRAb)可用于预测缓解的可能性。如果TSHRAb升高，则不可能缓解，不应停止ATD (1,ØØØO)。
ATD的正常给药时间至少为3年，且仅在TSHRAb水平低持续达几个月时可停止。如果根据就诊时的疾病特征,缓解的可能性较低，则应考虑ATD的较长疗程(≥5年) (1,ØØØO)。
儿童GD患者ATD治疗2年后的总体缓解率在20-30%之间，并可能随着ATD持续时间的延长而增加 (1,ØØØØ)。
当ATD停药，应讨论甲状腺激素过量的体征，并且协商甲状腺功能检测途径 (1,ØØØO)。
ATD疗程后复发的患者可选择重返ATD治疗或选择根治性治疗。该决定可能受到年龄或教育阶段等因素的影响(1,ØØØO).。
在GD年轻人中，生物制剂等新制剂的免疫调节作用尚未确定(1,ØØØO)
儿童GD根治性治疗-放射性碘(RAI)
RAI (I-131)治疗的目的是完全消融甲状腺。这是为了防止甲状腺癌(1,ØØOO)的复发和未来发生。
5岁以下的患者应避免RAI，5-10岁年龄组仅在无法手术时使用。10岁以上患者/青春期后儿童无RAI使用禁忌症(1,ØØOO)。
当难以进行组织剂量测定时，RAI活性的个体化最好采用每克甲状腺组织15 MBq (0.4 miCi)，或者当使用剂量测定时，应以向甲状腺输送至少300 Gy为目标。对于I-131剂量计算，甲状腺重量最好通过超声估计 (2,ØØØO)。
RAI前，ATD应停用3-7天(1,ØØØO)。
存在活动性格雷夫斯眼病(GO)时，应避免RAI治疗。在非活动GO的情况下，应同时给予一个疗程的类固醇，以防止复发/恶化(1,ØØØØ)
儿童Graves病的根治性治疗——甲状腺切除术
接受甲状腺切除术的儿童患者应由高手术量的甲状腺外科医生进行手术 (1,ØØØØ)。
可选择甲状腺全切术(1,ØØØO)。
儿童GD患者在手术前应达到生化甲状腺功能正常。
可能需要使用ATD进行术前治疗，如有必要，也可能需要使用碘、β-受体阻滞剂和糖皮质激(1,ØØØØ)。维生素D术前治疗可降低维生素D缺乏者术后短暂性低钙血症的风险 (2,ØØOO)。
甲状腺切除术后应尽快起始左旋甲状腺素治疗(1,ØØOO)
儿童格雷夫斯眼病的治疗
有眼部症状的儿童应由眼眶专科医生诊治，最好在联合(眼科医生/内科医生)甲状腺眼科诊所就诊 (1,ØØØO)。
可预期出现无炎性特征的轻度GO症状，或如有指征，补充硒(2,ØØOO)。
罕见的中-重度活动性GO病例可使用抗炎药物(如静脉注射皮质类固醇)治疗(1,ØØOO)。
慢性非活动性稳定GO，可能会降低生活质量，可通过手术治疗，与成人治疗相同；但是，除减压手术外，其余手术应推迟至面部颅骨完全生长后进行(1,ØØOO)
甲状腺癌风险增加的管理
GD年轻患者可能与成人一样，分化型甲状腺癌的风险略高 (2,ØØOO)。
患有GD且有可触及甲状腺结节的儿童和青少年应由儿科内分泌学家与相关多学科团队合作进行管理(2,ØOOO)。
年轻甲状腺结节患者，一个选择是应接受甲状腺超声评估，如果超声检查结果有指征，则进行细胞学评估，或接受甲状腺全切术(2，ØØOO)
预后
确诊为GD的年轻人、或儿童期诊断和治疗的年轻人，能比健康同龄人的生活质量低。应牢记这一点，并在必要时采取适当措施解决这一问题(1,ØØOO)
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