临床问题 l 2022
糖皮质激素诱导的糖尿病
临床诊治
编译：陈康
皮质醇是一种人体糖皮质激素，是在应激时期生存所必需的。在1949年，外源性糖皮质激素补充治疗类风湿性关节炎患者被证明可提供疼痛缓解【Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. 24, 181–197 (1949)】。这一发现使人们认识到糖皮质激素具有有效的抗炎和免疫抑制作用，并促进其作为治疗剂在各种免疫相关疾病中的应用，以及预防器官移植排斥【Nat. Rev. Immunol. 17, 233–247 (2017)】。目前，约有1%的普通人群接受口服糖皮质激素治疗，在70-79岁的老年人中，这一患病率上升至2.5%【QJM 93, 105–111 (2000)；Arthritis Care Res. 65, 294–298 (2013)】。在新冠肺炎疫情期间，糖皮质激素的使用日益突出，因为地塞米松是市场上最有效的糖皮质激素药物之一，可有效治疗重度新冠肺炎病患者(JAMA 324, 1330–1341 (2020))(BOX 1)。
尽管糖皮质激素治疗炎性疾病的疗效极佳，但长期糖皮质激素治疗受到广泛不良作用的限制。与本文相关的是，糖皮质激素会导致：
高血糖
胰岛素抵抗
血脂异常
中心性肥胖
肝脂肪变性。
随着时间的推移，这些代谢作用会导致糖尿病(也称为“类固醇糖尿病”)，这是高糖皮质激素作用最确定的不良作用之一。在全球范围内，口服糖皮质激素与2%的新发糖尿病病例有关【Diabetes Care 29, 2728–2729 (2006)】。健康个体接受糖皮质激素1 -7d给药后，观察到胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损【J. Clin. Endocrinol. Metab. 54, 131–138 (1982)；J. Clin. Invest. 72, 1814–1820 (1983)】。此外，荟萃分析发现，在接受糖皮质激素治疗1个月以上的无既往糖尿病患者中，糖皮质激素诱导的高血糖发生率为约32%，糖尿病发生率为19%【Ann. Nutr. Metab. 65, 324–332(2014)】。对于既往患有糖尿病的患者，开始糖皮质激素治疗可加重高血糖【J. Diabetes 6, 9–20 (2014)/ 根据观察到的病理生理学和使用的糖皮质激素给药方案，全面指导糖皮质激素诱导的高血糖症的治疗，从诊断到治疗策略】。值得注意的是，在库欣综合征中，内源性皮质醇分泌过多会产生与医源性皮质醇增多症相似的并发症[ Lancet 367, 1605–1617 (2006)]。内源性库欣综合征患者的糖尿病患病率为20–45%，另有10–30%的患者表现出葡萄糖耐量异常【Endocr. Rev. 38, 189–219 (2017)】。
尽管糖皮质激素广泛使用，且与高血糖和糖尿病有密切联系，但对减轻和管理这些不良作用的潜在机制和策略缺乏深入的理解。糖皮质激素的作用主要由位于靶组织细胞质中的糖皮质激素受体介导【Rev. Endocr. Metab. Disord. 8, 321–330 (2007)】。在糖皮质激素结合时，糖皮质激素受体易位至细胞核，并可作为同型二聚体直接结合至称为糖皮质激素反应元件(GRE)的DNA序列，其位于整个基因组中。共调节蛋白和组蛋白修饰物促进与GREs的结合。此外，配体结合的糖皮质激素受体可以与其他转录因子连接，间接上调或下调基因表达。对最小化或预防糖皮质激素诱导的糖尿病的机制和治疗的研究正在进行中，并且迫切期望改善糖皮质激素使用者的临床经验【J. Diabetes 6, 9–20 (2014)】。
暴露于甚至单剂量的外源性糖皮质激素与伴或不伴既往糖尿病患者的血糖浓度异常升高相关【J. Neurosurg. Anesthesiol. 16, 122–125 (2004)；Br. J. Anaesth. 97, 164–170 (2006)】。实际上，糖皮质激素以剂量依赖性方式加重高血糖，与是否有糖尿病既往病史无关【Am. J. Med. 122, 472–478 (2009)；Arch. Intern. Med. 154, 97–101 (1994)】。回顾性审查报告称，56%无糖尿病史的住院患者在皮质类固醇治疗后出现至少一次高血糖发生(定义为血糖水平≥200 mg/dl)【Endocr. Pract. 12, 358–362 (2006)】。在用糖皮质激素治疗呼吸系统疾病、肾脏疾病、癌症、实体器官移植和类风湿性关节炎等的患者中，新发糖皮质激素诱导的糖尿病的发病率在15%和40%之间。此外，由于诊断依赖空腹血糖水平，因此可能低估了糖皮质激素诱导的高血糖发生率(稍后讨论)。
由于糖皮质激素用于不同疾病的剂量、效力、给药途径和治疗持续时间的组合可变，很难预测任何个体发生糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病的相对风险。本文使用以下定义:
急性治疗，最长24小时；
短期治疗，24小时至2周；
长期治疗，2周至6个月或更长时间。
市场上的糖皮质激素制剂的药理学性质和抗炎作用的持续时间各不相同。相对于最常用的短效氢化可的松(半衰期为8小时)，中效泼尼松龙(半衰期为16-36小时)和甲基强的松龙(半衰期为18-40小时)的抗炎作用强4-5倍。长效地塞米松和倍他米松(半衰期均为36-54小时)的效力（抗炎作用）是氢化可的松的25倍【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)/ 一份来自英国的实践指南，为住院和出院后的患者提供了糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病的管理共识】。
糖皮质激素的所有常见给药途径(口服、吸入和局部)都与高剂量处方时高血糖风险增加有关【Diabetes Care 42, 1095–1103 (2019)；BMJ Open Diabetes Res. Care 8, e001220 (2020)】；然而，口服皮质类固醇由于其全身暴露而赋予最大风险【J. Gen. Intern. Med. 17, 717–720 (2002)】。局部注射糖皮质激素(关节内或病变内)也会糖尿病患者控制的血糖增加高血糖情况【Clin. Rheumatol. 28, 85–87 (2009)；J. Cutan. Med. Surg. 18, 275–276 (2014)】。糖皮质激素发挥剂量依赖性作用，如最终降糖干预的比值比(在90天期间)所示，每日口服氢化可的松等效剂量从20mg/天开始，增加到≥120mg/天，比值比分别在1.7和10.3之间【Arch. Intern. Med. 154, 97–101 (1994)】。在接受器官移植的患者中，还发现静脉注射泼尼松龙剂量每增加0.01mg/kg/天，发生移植后糖尿病的风险增加5%【Transplantation 64, 979–983 (1997)】。高剂量(氟替卡松≥1，000ug/天)吸入性皮质类固醇使呼吸系统疾病患者的糖尿病发病率增加34%【Am. J. Med. 123, 1001–1006 (2010)】。在丹麦和英国的成人病例对照研究中，还观察到处方外用糖皮质激素的相对效力与糖尿病发病率之间存在正相关【Diabetes Care 42, 1095–1103 (2019)】。给药方案也显著与糖尿病有关，因为与循环给药(5天开始，15天停止)相比，在6周内接受糖皮质激素长期连续给药的血液学疾病患者中高血糖的发生率高50%【Diabetol. Metab. Syndr. 5, 18 (2013)】。在糖皮质激素治疗后经历多次高血糖发生的无糖尿病史患者，与经历≤1次高血糖发生的患者相比，使用的糖皮质激素方案相对较长【Endocr. Pract. 12, 358–362 (2006)】。
许多因素与接受糖皮质激素治疗的患者发生高血糖和糖尿病的易感性有关(BOX 2)。导致糖皮质激素诱导的糖尿病的独立危险因素包括：
老年(> 60岁)与糖皮质激素诱导的糖尿病风险增加密切相关，因为随着年龄的增长，胰腺β细胞功能下降，葡萄糖耐量异常增加。
高BMI(> 25千克/平方米)
腹型肥胖
高甘油三酯血症是。
此外，糖皮质激素诱导的糖尿病风险增加的进一步指标：
糖尿病家族史导致新发糖皮质激素诱导型糖尿病的程度仍不清楚。一些研究确实报告了糖尿病家族史的积极联系【PLoS One 12, e0178018 (2017)】。在一项将糖皮质激素诱导的糖尿病患者队列与2型糖尿病患者(T2DM)进行比较的研究中，分别有35%和65%的患者有糖尿病家族史【ISRN Endocrinol. 2012, 910905 (2012)】。2021年，在接受地塞米松治疗急性淋巴细胞白血病的儿童中，特异性单核苷酸多态性与高血糖的发生相关【Cell Metab. 33, 1592–1609 (2021)/ 这项研究发现，在预测糖皮质激素治疗（包括高血糖和糖尿病）的个体特异性代谢反应方面，人群中存在遗传变异】。在机理上，单核苷酸多态性改变了脂肪和肝细胞中糖皮质激素受体与代谢基因的基因组结合。虽然这些数据可能有所提示，但需要在更大的队列中复制。
其他未得到充分研究的风险因素包括:
肾功能受损(肾小球滤过率估计值< 40 ml/min/1.73 m2)【Diabetes Res. Clin. Pract. 108, 273–279 (2015)；PLoS One 12, e0178018 (2017)】
是否存在高血压【Lupus 20, 1027–1034 (2011)】
巨细胞病毒感染【Transplantation 64, 979–983 (1997)】
当前吸烟【Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)/ 荟萃分析从风湿病的角度对糖皮质激素诱导的高血糖症的治疗提供了创新见解】
种族和族裔【Horm. Metab. Res. 42, 887–891 (2010)】。
在健康个体或住院病人中未观察到糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗具有一致性的性别差异【Diabetes Metab. 30, 321–326 (2004)；Diabetes Res. Clin. Pract. 108, 273–279 (2015)】。然而，观察到住院男性中糖皮质激素诱导的高血糖发生率有增加的趋势【Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)】。糖皮质激素诱导的高血糖发生率也可能因联合使用免疫抑制或利尿药物而混淆【Transplantation 64, 979–983 (1997)；Lupus 20, 1027–1034 (2011)】。接受器官移植并在糖皮质激素治疗的同时接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者，由于钙调神经磷酸酶抑制剂对胰岛素产生的抑制作用，预计会比未接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者表现出更严重的葡萄糖耐量异常【ISRN Endocrinol. 2012, 910905 (2012)】。同样，在系统性红斑狼疮患者中同时使用免疫抑制剂霉酚酸酯和大剂量泼尼松龙治疗(≥1mg/kg/天)与糖尿病的发生有关，其可能的解释是胰腺β细胞功能障碍和胰岛素分泌受损【Lupus 20, 1027–1034 (2011)】。因此，在估计发生糖皮质激素诱导的糖尿病的风险时，应考虑除糖皮质激素效力、剂量和给药方案之外的几个预测因素。
糖皮质激素的类型和剂量(强效和/或高剂量)【J.Diabetes 6, 9–20 (2014)；Arch. Intern. Med. 154, 97–101 (1994)；Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)；Transplantation 64, 979–983 (1997)】
给药途径(静脉、口服和注射糖皮质激素比吸入糖皮质激素风险更大)【Arch. Intern. Med. 154, 97–101 (1994)；Am. J. Med. 123, 1001–1006 (2010).；Diabetes Care 42, 1095–1103 (2019)；BMJ Open Diabetes Res. Care 8, e001220 (2020)；J. Gen. Intern. Med. 17, 717–720 (2002)】
给药方案(连续给药)【Endocr. Pract. 12, 358–362 (2006).；Diabetol. Metab. Syndr. 5, 18 (2013)】
高龄(> 60岁)【J. Korean Med. Sci. 26, 264–267 (2011)；Nephron Clin. Pract. 105, c54–c57 (2007)；Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)】
·高BMI(> 25 kg/m2)、腹型肥胖和/或高甘油三酯血症【Nephron Clin. Pract. 105, c54–c57 (2007)；Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)；Int. J. Rheum. Dis. 18, 541–547 (2015)】
既往葡萄糖耐量异常、胰岛素敏感性降低和/或空腹血糖受损病史【Proc. Natl Acad. Sci. USA 89, 6035–6039 (1992)；Diabetologia 42, 936–943 (1999)；Postgrad. Med. https://doi.org/10.3810/pgm.1998. 11.426 (1998)；Am. J. Nephrol. 41, 107–115 (2015)】
HbA1c (≥6.0%)【Res. Clin. Pract. 108, 273–279 (2015)】
糖尿病家族史【Diabet. Med. 17, 15–19 (2000)；Diabetologia 40, 1439–1448 (1997).；PLoS One 12, e0178018 (2017)；ISRN Endocrinol. 2012, 910905 (2012)】
特异性单核苷酸多态性【Cell Metab. 33, 1592–1609 (2021)/ 这项研究发现，在预测糖皮质激素治疗（包括高血糖和糖尿病）的个体特异性代谢反应方面，人群中存在遗传变异】
肾功能损害(肾小球滤过率估计值< 40 ml/min/1.73 m2)【Diabetes Res. Clin. Pract. 108, 273–279 (2015)；PLoS One 12, e0178018 (2017)】
高血压病史【Lupus 20, 1027–1034 (2011)】
巨细胞病毒感染【Transplantation 64, 979–983 (1997)】
吸烟【Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)】
种族和族裔(美国黑人风险增加)【Horm. Metab. Res. 42, 887–891 (2010)】
合用免疫抑制(霉酚酸酯或钙调神经磷酸酶抑制剂)或利尿剂(呋塞米)药物【Lupus 20, 1027–1034 (2011)；Transplantation 64, 979–983 (1997)】
糖皮质激素诱导的高血糖症的发生，涉及刺激肝脏葡萄糖产生和脂肪组织脂解增加，随后发生全身胰岛素抵抗以及胰腺β细胞产生和分泌胰岛素的功能受损。其中许多效应是由糖皮质激素受体的直接作用介导的，糖皮质激素受体与特定靶基因结合并控制其转录表达。糖皮质激素的组织特异性作用有助于通过器官间信号传导在体内扩大其全身致糖尿病作用(图1)。
图1:糖皮质激素诱导的高血糖和胰岛素抵抗的
病理生理涉及多器官串扰
开始糖皮质激素治疗前，应评估患者的高血糖风险因素，包括年龄、BMI和家族史，并应筛查是否存在已有糖尿病(空腹血糖和HbA1c测量值)。至少应在开始糖皮质激素治疗后1-3天监测血糖水平【J.Diabetes 6, 9–20 (2014)】。如果患者在医院和/或已有T2DM，则应增加监测葡萄糖血浆水平的频率。监测应在一年内每隔3-6个月定期进行一次，之后每年进行一次，或根据具体情况个体化。
糖皮质激素诱导糖尿病的诊断标准与其他类型的糖尿病相似:空腹血糖浓度≥7.0 mM，随机血浆葡萄糖浓度≥11.1 mM，HbA1c ≥6.5% (48 mmol/mol)或口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖浓度≥11.1mM(OGTT)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 16–38 (2012)】。
与空腹血糖相比，糖皮质激素暴露对餐后血糖的影响更显著【J. Diabetes 6, 9–20 (2014)】。因此，可能低估了糖皮质激素诱导的高血糖的患病率，因为与更耗时的OGTT法相比，评估空腹血糖更容易【World J. Diabetes 6, 1073–1081 (2015)】。午餐和/或OGTT后2 h的餐后血糖测定为诊断糖皮质激素诱导的糖尿病提供最理想措施【Rheumatology 51, 1112–1119 (2012)】。根据联合英国糖尿病协会制定的管理指南，当血糖水平反复≥12 mM时，应开始治疗【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)】。糖皮质激素诱导的高血糖症的降糖治疗目标是使血糖水平≤10 mM【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)；Diabetes Care 45 (Suppl. 1), S244–S253 (2022)】。
很少有临床试验系统地研究口服降糖药对糖皮质激素诱导的高血糖的疗效。目前，由于涉及多种因素，对于该疾病的最佳治疗策略尚无一刀切的共识。由于许多口服降糖药的起效慢且剂量滴定的灵活性差，因此很难将降糖药与糖皮质激素诱导的高血糖波动进行匹配。需要进行个体化治疗，考虑所用糖皮质激素的类型、剂量、方案和作用持续时间，以及潜在的患者合并症、同时用药和糖皮质激素给药诱导的高血糖严重程度。短效和中效糖皮质激素(通常以高初始剂量短暂给药，并随着时间逐渐减少)可导致血糖快速和严重波动，峰值出现在给药后4-8小时内，夜间下降【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)；Diabetes Res. Clin. Pract. 139, 203–220 (2018)】。针对这种情况，应使用高效且起效迅速的降糖药，以避免夜间低血糖的风险。对于使用长效糖皮质激素的患者或每日服用多剂的患者，高血糖可持续24小时以上。因此，首选作用持续时间长且能够灵活调整剂量而不加剧其他糖皮质激素依赖性不良作用的治疗方法【Eur. J. Endocrinol. 179, R207–R218 (2018)/ 深入讨论低血糖疗法（胰岛素增敏剂和胰岛素）应如何适应糖皮质激素诱导的高血糖的不同模式】。应通过考虑糖皮质激素的类型以及不同降糖药的药代动力学和药效学，根据糖皮质激素诱导的高血糖模式调整治疗方案【World J. Diabetes 6, 1073–1081 (2015)】。
口服降糖药通常保留给那些轻度糖皮质激素诱导的高血糖(空腹血糖浓度< 11.1 mM)、无糖尿病史或糖尿病控制良好的患者。不同的降糖治疗方案有各种优缺点，以及在不同糖皮质激素治疗方案下使用时的注意事项(表1)。
表1 糖皮质激素诱导高血糖和
糖尿病时的降糖药
磺脲类药物通过结合和抑制ATP敏感性K+通道，增加胰腺β细胞的胰岛素释放【Diabetes 51 (Suppl. 3), S368–S376 (2002)】。其作用机制和起效快是治疗糖皮质激素诱导糖尿病的口服药物的优势【Diabetes Care 25, 2359–2360 (2002)】。然而，长效药物对于空腹血糖水平影响可能超过餐后高血糖，如果与作为单次早晨剂量给药的短效糖皮质激素一起使用，其长效作用和窄治疗窗会导致夜间低血糖的高风险【World J. Diabetes 6, 1073–1081 (2015)】。因此，不建议将磺脲类药物用于治疗糖皮质激素诱导的高血糖症，仅可考虑用于每日两次或多次使用中效或长效糖皮质激素制剂或关节内糖皮质激素治疗的患者【J.Diabetes 6, 9–20 (2014)；Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)】。
格列奈类是促分泌药物，可刺激胰岛素分泌，同时比磺酰脲类起效更快、作用持续时间更短【Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)】。因此，格列奈在适应糖皮质激素引起的餐后高血糖方面提供了改进的灵活性，并且其使用消除了夜间低血糖的可能性【J.Diabetes 6, 9–20 (2014)】。在23例新发糖尿病的移植受者中，有14例在暴露于低剂量糖皮质激素联合其他免疫抑制剂后发生新发糖尿病，研究显示格列奈可有效控制血糖水平【Am. J. Transplant. 6, 842–846 (2006).】。回顾性研究进一步证实，无论糖皮质激素治疗(分剂量或高剂量脉冲治疗)的剂量和持续时间如何，格列奈都能改善糖皮质激素诱导的餐后高血糖【Mod. Rheumatol. 24, 52–59 (2014)；Intern. Med. 57, 65–70 (2018)】。然而，给药频率和费用限制其的使用，并且当存在胰岛素抵抗时，格列奈的效力降低【Am. J. Transplant. 6, 842–846 (2006)；Ann. Pharmacother. 52, 86–90 (2018)】。因此，将格列奈与胰岛素增敏剂(二甲双胍或噻唑烷二酮类)联用可能有利于控制糖皮质激素诱导的高血糖。另外，胰岛素增敏的噻唑烷二酮诱导CYP2C8和CYP3A4肝酶活性【Drug Metab. Dispos. 31, 439–446 (2003).】。如果噻唑烷二酮类药物与格列奈联用，这种效应可能会导致潜在的药物间相互作用，因为代谢是由相同的酶进行的【Br. J. Clin. Pharmacol. 56, 305–314 (2003)】。
肠促胰岛素激素是肠道内分泌细胞在摄入营养物质后释放的肽，可刺激胰岛素分泌。胰高血糖素样肽1 (GLP1)受体激动剂和二肽基肽酶4抑制剂(DPP4is)是基于肠促胰岛素的治疗，通过增强外周组织的胰岛素分泌和葡萄糖摄取、抑制胰高血糖素分泌和减少胃排空来控制高血糖症【Diabetes Res. Clin. Pract. 139, 203–220 (2018)】。特别是，DPP 4通过升高GLP1的循环水平，使餐后胰岛素释放，从而特异性靶向餐后葡萄糖水平【Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021)】。事实上，已有报道艾塞那肽(GLP1受体激动剂)可有效治疗非糖尿病个体【Diabetes Care 34, 412–417 (2011)】和伴T2DM【Intern. Med. 52, 89–95 (2013).】者糖皮质激素诱发的餐后高血糖。DPP4is对于糖皮质激素诱导的新发糖尿病的治疗也是有效的，然而存在矛盾的报告，导致其预防糖皮质激素增加的餐后高血糖的功效受到质疑【Med. Sci. Monit. 20, 587–593 (2014)；Intern. Med. 56, 2555–2562(2017)；Eur. J. Endocrinol. 170, 429–439 (2014)；J. Med. Case Rep. 12, 288 (2018)】。与DPP4i相比，GLP1受体激动剂对T2DM患者具有更强的降血糖作用【Curr. Med. Res. Opin. 24, 2943–2952 (2008)】。值得注意的是，可注射的GLP1受体激动剂具有显著的胃肠道不良作用，与DPP4is相比，其耐受性较差【Ann. Pharmacother. 52, 86–90 (2018)】。对于肾移植后糖皮质激素诱导的高血糖症患者，应谨慎使用GLP1受体激动剂，因为可能发生继发于血浆容量收缩的急性肾损伤【World J. Diabetes 12, 541–555 (2021)】。
基于肠促胰素的治疗起效快、没有低血糖风险，并且具有控制餐后葡萄糖的特异性，这可能使这些药物成为糖皮质激素诱导型糖尿病患者的一线降糖药物。特别适用于每日单次剂量的中效或长效糖皮质激素治疗的患者，无论是短暂治疗还是长期治疗【J. Diabetes 6, 9–20 (2014).】。GLP1激动剂对体重减轻和血压也有有益作用，这表明对糖皮质激素诱导的继发性并发症有潜在的相加获益【BMJ Open 3, e001986 (2013)】。然而，基于肠促胰岛素的治疗对糖皮质激素诱导的高血糖症提供长期疗效的证据仍不清楚。此外，如在6个月后接受西格列汀(一种DPP4i)治疗的T2DM患者中所观察到的，可能会发生潜在的复现【Endocr. J. 59, 197–204 (2012)】。确认肠促胰岛素治疗糖皮质激素诱导的糖尿病的有效性和安全性的证据很少，这限制了其使用，因此未来的研究是必要的【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)】。
长期以来，二甲双胍一直被推荐为治疗T2DM的一线治疗药物。该药物可将低血糖风险降至最低，并可限制糖皮质激素诱导的肝和外周胰岛素抵抗。二甲双胍通过对抗肝脏中的糖异生和脂肪生成，同时增加胃肠道中的GLP1分泌和葡萄糖利用，极大地改善了肝脏胰岛素敏感性，从而降低了血糖【Diabetologia 60, 1577–1585 (2017)】。尽管二甲双胍在T2DM广泛使用，但二甲双胍对抗糖皮质激素治疗有效性的证据相当缺乏。尽管如此，在接受糖皮质激素治疗的非糖尿病患者中，二甲双胍的使用可使糖皮质激素介导的餐后高血糖【J. Oncol. Pharm. Pract. 26, 823–834 (2020)】和胰岛素抵抗【Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 278–291 (2020)】减少。由于二甲双胍的起效缓慢，长期服用低剂量的中效糖皮质激素时，二甲双胍被认为是一种有利的选择【J. Diabetes 6, 9–20 (2014)】。二甲双胍对于与其他口服降糖药物的联合治疗仍然很重要，因为它不被细胞色素P450酶代谢，副作用最小，并且成本较低【Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 5, 225–241 (2009)】。值得注意的是，肾功能受损的个体禁用二甲双胍【JAMA 312, 2668–2675 (2014)】，因此在肾移植后接受糖皮质激素治疗的患者中应避免使用。
噻唑烷二酮类药物是较强的胰岛素增敏剂，因此可通过改善肝脏和外周胰岛素敏感性来影响糖皮质激素对血浆葡萄糖水平的作用，而不诱导低血糖【Eur. J. Endocrinol. 179, R207–R218 (2018)】。噻唑烷二酮类药物除了能提高胰岛素敏感性外，还具有保护β细胞功能的作用【Diabetes 58, 773–795 (2009)】。与二甲双胍相似，噻唑烷二酮类药物起效缓慢，限制了其在糖皮质激素诱导的高血糖患者长期治疗中的应用【Mod. Rheumatol. 31, 519–528 (2021).】。在接受长期低剂量糖皮质激素治疗的患者中，接受6个月吡格列酮治疗的患者在2小时 OGTT血糖浓度、HbA1c、胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)有统计学意义的降低【J. Jpn. Diab. Soc. 47, 6 (2004).】。噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合给药时，还可改善糖皮质激素诱导的严重高血糖患者的糖尿病相关参数【Diabetes Res. Clin. Pract. 58, 87–96 (2002).】。然而，噻唑烷二酮类药物与二甲双胍相比吸引力较小，因为它们与糖皮质激素的副作用重叠，包括体重增加、骨折风险增加和液体潴留【World J. Diabetes 6, 1073–1081 (2015)】。因此，在考虑将噻唑烷二酮类药物作为治疗糖皮质激素诱导的高血糖症的治疗方案时，必须权衡其获益和并发症。
钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT2is)通过减少肾脏中的葡萄糖重吸收来降低血浆葡萄糖水平。它们的作用起效快而没有低血糖的危险，提供了一种使糖皮质激素相关糖尿病最小化的新方法。此外，SGLT2is可降低T2DM患者的体重和心血管风险，因此理论上提供了对抗糖皮质激素其他不良作用的能力。然而，当高血糖症或T2DM患者接受短期(5-14天)高剂量糖皮质激素治疗时，在已有降糖治疗中添加达格列净所能获得的额外血糖控制作用很小【Diabetes Obes. Metab. 20, 1306–1310 (2018).】。SGLT2is也与尿路和生殖器感染的风险相关【BMJ Open 9, e022577 (2019)】，而这种风险可能因糖皮质激素介导的免疫抑制而加剧。由于SGLT2is具有增强骨吸收的潜力，糖皮质激素诱导的骨质疏松风险也可能增加【Lancet Diabetes Endocrinol. 3, 8–10 (2015).】。最后，单独使用SGLT2is是否能缓解糖皮质激素诱导的高血糖仍有待检验。
α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGIs)可抑制复合碳水化合物的分解，延缓胃肠道对葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖水平。作为二甲双胍的二线干预措施，AGI主要与其他降糖药联合用药，原因包括其非细胞色素P450依赖性代谢而药物相互作用少，且单独用药时降糖效应较弱【Expert Opin. Pharmacother. 20, 2229–2235 (2019)；Crit. Rev. Oncol. Hematol. 94, 189–200 (2015)】。研究显示，格列奈和AGI联合用药可改善类风湿性关节炎患者糖皮质激素介导的餐后高血糖【Mod. Rheumatol. 24, 52–59 (2014).】。
接受糖皮质激素治疗且持续血糖波动≥10 mM的患者应按照ADA的推荐开始胰岛素治疗【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 16–38 (2012).；Diabetes Care 45 (Suppl. 1), S244–S253 (2022).】。当非胰岛素降糖治疗不能充分控制已有T2DM的糖皮质激素治疗患者的血糖时，也应使用胰岛素【Endocr. Pract. 21, 413–437 (2015).】。胰岛素治疗可以有效提供餐后高血糖的快速靶向性和基于食物摄入的给药灵活性的降糖作用【Lond. J. Prim. Care 7, 103–106 (2015)】。胰岛素治疗方案是根据糖皮质激素给药方案以及患者BMI和高血糖情况定制的【Endocr. Pract. 15, 469–474 (2009).】(表2)。在已经需要胰岛素的既往糖尿病患者中，通常需要在增加糖皮质激素治疗后增加20%的每日胰岛素剂量，以实现类似的血糖控制【Lond. J. Prim. Care 7, 103–106 (2015)】。值得注意的是，糖皮质激素剂量的改变可能不会立即对血糖水平产生相应影响，尤其是在已有糖尿病的患者中【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)】。因此，应监测血糖、仔细滴定所用的胰岛素剂量，以匹配个体患者的血糖波动，从而提供最佳的葡萄糖控制。
表2 糖皮质激素诱导性高血糖和
糖尿病的胰岛素治疗
联合使用基础胰岛素和餐时胰岛素可获得最接近其生理胰腺释放的胰岛素模式，以维持空腹和餐后状态下的正常血糖【Am. Fam. Physician 84, 183–190 (2011)】。对于因高糖皮质激素剂量、每日多次给药或长效糖皮质激素使用而导致的严重或持续性高血糖住院患者，应开始基础-餐时胰岛素。这些治疗方案在剂量滴定方面具有很大的灵活性，因为医务人员可以根据餐前血糖读数、预期碳水化合物摄入量和患者间的胰岛素敏感性进行调整。然而，由于需要每日多次注射包括长效基础胰岛素和餐时胰岛素，对于新发糖皮质激素诱导高血糖的门诊患者来说，院外进行管理是不切实际的【Diabetes Ther. 9, 927–949 (2018).】。自我注射教育、严格的葡萄糖监测和对夜间低血糖的关注可能是胰岛素治疗的主要缺点，尤其是如果仅在短期内需要糖皮质激素【Ann. Pharmacother. 52, 86–90 (2018)】。
对于接受长期每日一次糖皮质激素治疗的门诊患者(仅餐后血糖升高)，中性精蛋白Hagedorn(NPH)胰岛素是一种更好的选择，可在早上服用糖皮质激素的同时使用【Ann. Pharmacother. 52, 86–90 (2018)】。这些胰岛素制剂具有与中效糖皮质激素诱导的高血糖偏移紧密匹配的时间特征(峰值4–10h，作用持续时间≥14 h)。当每日两次给予中效或长效糖皮质激素时，NPH胰岛素的总剂量可分次给予或替代为长效基础胰岛素(地特胰岛素或甘精胰岛素)，其可充分匹配糖皮质激素诱发的高血糖模式。当患者继续表现出严重或持续性高血糖(HbA1c >9%)时，可在胰岛素治疗中添加口服降糖药【Endocr. Pract. 15, 469–474 (2009).】。胰岛素增敏剂(如二甲双胍和噻唑烷二酮类)是最常与胰岛素联合用药的处方，在慢性糖皮质激素暴露下可提供进一步的血糖获益【Am. Fam. Physician 84, 183–190 (2011)】。
小结
糖皮质激素因其强大的免疫抑制和抗炎作用而不可或缺。然而，长期使用的不良代谢效应(包括高血糖和糖尿病)降低了其治疗价值。糖皮质激素诱导的高血糖症的潜在分子机制复杂，涉及多个器官。器官和组织要么无法保持对胰岛素的反应，要么通过器官间串扰促进胰岛素抵抗，这使得难以预测哪些患者将产生不利的代谢效应。这种知识上的局限导致了糖皮质激素暴露导致的高血糖和糖尿病的临床管理较差。应制定通用指南，考虑个体患者糖皮质激素治疗、遗传易感性、合并症和治疗耐受性的差异。在糖皮质激素处方中纳入有关常规血糖监测的患者教育，将有助于对抗糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病。
全文约11000字
陈康 2022-06-10
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