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WE14笔记 l 2021 l 1-4/VIII
肾上腺皮质-解剖和生理
编译：陈康
要点
讨论肾上腺类固醇生成的机制和调节、下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能和负调节。
描述了糖皮质激素的反式激活和反式抑制作用
肾上腺皮质--历史里程碑
关于肾上腺本身的解剖和功能
大约450年前，Bartolomeo Eustachius描述了肾上腺的解剖结构，此后不久就阐明了肾上腺分区带及其与髓质的区别。
然而，直到托马斯·艾迪森（Thomas Addison）的开创性工作，肾上腺的功能作用才得到准确的定义，他在1855年的经典专著中描述了11例艾迪森氏病（Addison disease）的临床和尸检结果。
仅一年后，布朗-塞夸德（Brown-Séquard）通过对狗、猫和豚鼠进行肾上腺切除术，证明了肾上腺是“生命所必需的器官”。
1896年，威廉·奥斯勒（William Osler）首次给一名艾迪森氏病患者使用肾上腺提取物，此后40年间，其他人在动物和人类研究中重复了这一壮举。
1937年至1955年间，肾上腺皮质类固醇激素被分离，确定结构，以及进行了合成。突破性的进展包括可的松的发现及其对类风湿性关节炎患者抗炎作用的临床评价，以及醛固酮的分离。
垂体因子对肾上腺皮质功能的控制的研究
垂体因子对肾上腺皮质功能的控制在20世纪20年代得到了证实，这导致Li（即李卓皓，见公众号内相关介绍:内分泌医学史 l 李卓皓（1913-1987）与垂体激素）、伊文思（Evans）和辛普森（Simpson）在1943年分离出绵羊促肾上腺皮质激素(ACTH)。
这一概念得到了临床研究的支持，尤其是Harvey Cushing（关于哈维库欣的内容可见公众号内链接：内分泌医学史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈维.库欣）的支持。在1932年，他将在1912年的原始临床观察结果（垂体嗜碱性细胞增多症引起的“多腺综合征polyglandular syndrom”）与肾上腺皮质激素亢进联系起来。
Harris及其同事在1940年代就提出，神经系统可通过促肾上腺皮质激素释放因子（后来更名为促肾上腺皮质激素释放激素/CRH）对垂体ACTH分泌进行控制。而直到1981年，Wylie Vale实验室才对CRH进行表征和合成。
Jerome Conn在1955年描述了原发性醛固酮增多症(关于原醛症的历史，可见公众号内链接：内分泌医学史 l 原发性醛固酮增多症诊疗编年史)，此后不久就证实了血管紧张素II控制肾上腺醛固酮分泌。放射免疫测定，尤其是分子生物学的进步，促进了对肾上腺生理学和病理生理学的理解呈指数增长（表1）。
相应的详细历史，可见公众号内链接：内分泌医学史 l HPA轴的历史（全文+链接）**
解剖与发育
形成肾上腺皮质的细胞起源于中胚层。这些细胞来自泌尿生殖嵴，与性腺和肾脏有共同的胚胎起源。肾上腺性腺原基从泌尿生殖嵴的早期分化需要信号级联和转录因子GL3、SALL1、FOXD2、WT1、PBX1和WNT4，以及端粒酶活性调节因子，ACD。表1)。肾上腺性腺原基在第4周可见于泌尿生殖嵴的内侧部分。肾上腺性腺原基的分离和肾上腺原基的形成似乎取决于转录因子SF1(类固醇生成因子1)、DAX1、WNT4和CITED2的作用。肾上腺皮质原基大约在妊娠8周发育，可分化为两个不同的层，内部胎儿区(fetal zone ，FZ)和外部终区(definitive zone ，DZ)。大约9周时，当神经嵴细胞迁移至肾上腺时，肾上腺囊胚包裹，肾上腺髓质发育。在妊娠中期，FZ区增大，变得大于胎儿肾脏，并分泌大量的脱氢表雄酮(DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。这些激素的浓度在出生后突然下降，与FZ区出生后退化平行。新皮质在随后数年里发育成成人肾上腺。
表1 肾上腺皮质史:重要的里程碑
（时间、事件）
图1 人类肾上腺皮质在产前和
产后发育的示意图
在胎儿期和12个月大时，有两个明显不同的区域，一个是内部突出的FZ区，一个是外部的DZ区，可分化为成人肾上腺。出生后，FZ带退化，含有内束状带(ZF)和外球状带(ZG)的DZ增生。出生2年后，最内层网状带(ZR)明显可见。肾上腺皮质分化为不同区域，具有重要的功能，并被认为取决于转录因子的瞬时表达，包括Pref1/ZOG、内区抗原和SF1。在肾上腺初现前（preadrenarchal）儿童中，可发现局灶性网状区岛，但ZG岛和ZF岛有明显的分化。这些ZR岛的出现与DHEA和DHEAS合成从3岁左右开始逐渐增加的观察结果一致。在肾上腺初现，内区(ZR)增厚，相应地DHEA和DHEAS的生成增加。同时，区域特异性酶表达模式发生变化，如3β-羟基类固醇减少，2型脱氢酶(3βHSD2)、细胞色素b5和ZR中的磺基转移酶(SULT2A1)增加，导致朝向DHEA的通量增加。临床上，肾上腺初现在6至8岁时变得明显。肾上腺雄激素的产生在20-30岁达到峰值，然后以不同的速率下降。盐皮质激素和糖皮质激素的年龄特异性变化较小。
成人肾上腺为锥体结构，重约4 g，宽2 cm x 长5 cm x 厚1 cm，位于肾正上方的后内侧表面。ZG大约占皮质的15%(取决于钠的摄入量)(图2). 细胞聚集在球形巢中，并且很小，与其他区域的细胞相比，细胞核更小。ZF占皮质的75%；细胞大且充满脂质并在纤维血管径向网络内形成径向索。最里面的ZR与ZF和肾上腺髓质界限分明。那里的细胞不规则，脂质含量很少。正常肾上腺大小的维持似乎涉及位于ZG和ZF之间的祖细胞群；细胞迁移和分化发生在ZF区，衰老发生在ZR区，但调节肾上腺再生这一重要方面的因素尚不清楚。胎儿细胞产生向心分化的包膜下干细胞群。ACTH给药导致肾小球细胞呈束状表型，而最内侧的束状细胞呈网状表型，在ACTH停药后可逆。
肾上腺皮质的脉管系统很复杂。动脉供应由主动脉及膈下动脉、肾动脉和肋间动脉发出的多达12条小动脉输送。这些动脉分支形成包膜下小动脉丛，放射状毛细血管由此深入皮质。在ZR中，形成密集的正弦神经丛（sinusoidal plexus），其流入中央静脉。右肾上腺静脉较短，直接排入下腔静脉，而较长的左肾上腺静脉通常排入左肾静脉。
图2 人肾上腺皮质结构示意图
肾上腺类固醇与类固醇生成
肾上腺皮质产生三种主要类型的激素——糖皮质激素(皮质醇、皮质酮)、盐皮质激素(醛固酮、脱氧皮质酮[DOC])、雄激素前体(DHEA、脱氢表雄酮、雄烯二酮)和少量雄激素(睾酮和11-氧代19碳雄激素/前体)。所有的甾体激素都来源于环戊二氢菲结构，即三个环己烷环和一个环戊烷环(图3)。类固醇命名法是以两种方式之一来定义的:简单名称(例如皮质醇、醛固酮)或国际纯化学和应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)定义的化学结构。IUPAC分类不适合临床使用，但确实提供了对类固醇结构的宝贵见解。一些常见类固醇的基本结构、简单名称和IUPAC名称见图3和表2。雌激素有18个碳原子(C18类固醇)，雄激素有19个碳原子(C19)，而糖皮质激素、盐皮质激素和孕激素是C21类固醇衍生物。
图3 皮质类固醇激素的环戊二氢菲结构
表2 IUPAC和天然及合成类固醇的普通名称
胆固醇是肾上腺类固醇生成的前体。主要通过循环以低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的形式提供。摄取是通过肾上腺组织上存在的特定细胞表面LDL受体进行；LDL随后通过受体介导的内吞作用内化【Nature. 1979;279: 679–685】，所得囊泡与溶菌酶（lysozymes,）融合，水解后产生游离胆固醇。然而，很明显，这不能作为肾上腺胆固醇的唯一来源，因为在循环LDL检测不到的先天性无β脂蛋白血症和LDL受体缺陷的家族性高胆固醇血症患者的情况下，仍然具有正常的基础肾上腺类固醇生成。胆固醇可在肾上腺皮质内由乙酰辅酶A (CoA)从头生成。此外，有证据表明，肾上腺推测可通过HDL受体SR-B1摄取，并利用高密度脂蛋白(HDL)胆固醇【J Clin Invest. 1996;98:984–995】。
参与肾上腺类固醇生成的生化途径见图4。最初的激素依赖性限速步骤是将细胞内胆固醇从线粒体外膜转运至线粒体内膜，以便通过细胞色素P450侧链切割酶(P450 11A1)转化为孕烯醇酮。自然发生的人突变已证实30-kDa蛋白(类固醇生成急性调节蛋白(StAR))在介导这种效应中的重要性。StAR是由ACTH与其同源受体结合后细胞内cAMP增加而诱导，是肾上腺类固醇生成中第一个重要限速步骤。可能涉及其他转运体，包括外周苯二氮卓类受体（benzodiazepine-like receptor）。
类固醇生成涉及多种酶的协同作用，包括一系列细胞色素P450酶，这些酶都已被克隆和鉴定(表3)。细胞色素P450酶根据其亚细胞定位和特定的电子穿梭系统分为两类。
线粒体(I型)细胞色素P450酶如CYP11 A1(P450 11 A 1)、11α-羟化酶(CYP11B1或P45011B1)和醛固酮合酶(CYP11B2或P450 11B2)依赖于皮质铁氧还蛋白（adrenodoxin）和皮质铁氧还蛋白（adrenodoxin）还原酶促进的电子转移。
定位于内质网的线粒体(II型)细胞色素P450酶包括类固醇生成酶17α-羟化酶(CYP17A1或P450)。细胞色素P450 II型酶的功能主要依赖于P450氧化还原酶(POR)，它为P450酶催化的单加氧酶反应提供所需的电子。这一类酶还包括参与药物代谢的肝P450酶和参与甾醇和胆汁酸合成的酶。此外，P450 17A1的17，20-裂解酶活性依赖于血红素蛋白细胞色素b5其αβ起着P450 17A1与POR(P450 17 a 1)的变构促进作用（图5，图4）。
图4 肾上腺类固醇生成
表3 肾上腺类固醇生成酶及其基因的命名
编码这些酶的基因突变会导致人类疾病，因此需要对潜在的途径和类固醇前体有所了解。胆固醇摄取至线粒体后，胆固醇被P450 11A1酶裂解，形成孕烯醇酮。在细胞质中，孕烯醇酮通过涉及3-羟基脱氢和C5双键异构化的反应，被3βHSDII型同工酶转化为孕酮。孕酮通过17α-羟基化为17-羟基孕酮(17OHP)。17α-羟基化是皮质醇合成的必要前提，ZG不表达17α-羟化酶。P450 17A1还具有17，20 裂链酶活性，可产生C19肾上腺雄激素DHEA和雄烯二酮。然而，在人类中，17OHP不是P450 17A1的有效底物，17OHP向雄烯二酮的转化可忽略不计。肾上腺雄烯二酮的分泌依赖于3βHSD将DHEA转化为雄烯二酮。该酶还可将17-羟基孕烯醇酮转化为17OHP，但优选的底物是孕烯醇酮。人肾上腺能够合成少量但显著量的睾酮，这会增加与雄激素过多相关的临床症状。这种转化由酶17βHSD5型(17βHSD 5)促进，也称为醛糖酮还原酶1C 3(aldo-keto reductase 1C3，AKR1C3)。孕酮(在ZG)或17OHP(在ZF)的21-羟基化是由CYP21A2基因的产物21-羟化酶进行的，分别产生DOC或11-脱氧皮质醇。皮质醇生物合成的最后一步发生在线粒体中，涉及酶P450 11B1（11β羟化酶）将11-脱氧皮质醇转化为皮质醇。酶P450 11B2(醛固酮合酶)也可以进行该反应；此外，P450 11B2是皮质酮通过中间体18OH皮质酮转化为醛固酮所必需; CYP11B1缺乏这两种酶活性.因此P450 11B2可以进行11β-羟基化、18-羟基化和18-甲基氧化，得到特征性的醛固酮C11-18半乙酰基结构。
肾上腺类固醇生成的调节:肾上腺皮质的功能分区
在ACTH的控制下，糖皮质激素从ZF以相对较高的量(皮质醇，10-20mg/天)分泌；在血管紧张素II的主要控制下，盐皮质激素从ZG以相对较少的量分泌(醛固酮，100–150μg/天)。作为一类，肾上腺雄激素前体(DHEA、脱氢表雄酮、雄烯二酮、11β-羟基雄烯二酮)是成人肾上腺中分泌最多的类固醇(> 20 mg/天)。在每种情况下，分泌都是通过类固醇生成酶以特定的带状方式表达来促进的。ZG不能合成皮质醇，因为它不表达17α-羟化酶。相反，由于P450 11B2表达受限，醛固酮分泌局限于外ZG区。尽管P450 11B1和P450 11B2具有95%的同源性，但5’启动子序列不同，从而允许分别通过ACTH和血管紧张素II调控糖皮质激素和盐皮质激素生物合成的最后步骤。在ZR中，高水平的细胞色素b5赋予P450 17A1和雄激素前体产生17，20-裂解酶活性。DHEA在ZR中被DHEA SULT2A1硫酸化，形成脱氢表雄酮。SULT2A1促进的磺化反应依赖于供体3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸酯(PAPS)将磺酸基团转移到受体分子上。PAPS是由PAPS合酶合成的，其中存在两种同工酶(PAPSS1和PAPSS2)。
在胎儿肾上腺中，类固醇生成主要发生在内FZ。FZ是高等灵长类的特征，但胎儿雄激素产生的生物学作用仍不清楚。由于相对缺乏3βHSD和高SULT2A1活性，主要的类固醇生成产物为DHEA和DHEAS，然后通过胎盘滋养层芳香化为雌激素。因此，整个妊娠期的大部分母体雌激素都是间接来源于胎儿的。
经典的内分泌反馈回路可控制两种激素的分泌。皮质醇抑制下丘脑分泌CRH以及垂体分泌ACTH，醛固酮诱导的钠潴留抑制肾肾素分泌。
糖皮质激素分泌:下丘脑-垂体-肾上腺轴
阿片促黑激素皮质素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）和ACTH
ACTH是刺激肾上腺糖皮质激素生物合成和分泌的主要激素。ACTH有39个氨基酸，但在垂体前叶内合成为一种更大的241个氨基酸前体的一部分，称为 前阿黑皮素(阿片促黑激素皮质素原，POMC)。转录因子TPIT似乎对垂体前叶内表达POMC的细胞分化至关重要。POMC被前激素转化酶以组织特异性方式裂解，产生较小的肽激素。在垂体前叶，这导致分泌β-脂蛋白(βLPH)和前-ACTH，后者进一步裂解为氨基末端肽、连接肽和ACTH本体(图6)。在外肾上腺皮质中表达的丝氨酸蛋白酶(AsP)分泌后裂解γ-黑素细胞刺激激素(pro-γMSH)的前体被认为介导ACTH对肾上腺皮质的营养（刺激）作用。ACTH的前24个氨基酸对所有物种都是共同的，合成的ACTH(1-24)，二十四肽或促肾上腺素(Synacthen，Cortrosyn)可用于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的临床试验和评估。激素αMSH、βMSH和γMSH也是来自POMC的裂解产物，但认为Addison病特征性色素沉着增加是与黑皮质素-1受体(MC1R)结合的ACTH浓度增加直接引起的，而不是来自αMSH分泌。
图6 人垂体前叶腺内阿黑皮素原（POMC）的
合成和裂解
POMC也在许多垂体外组织中转录，特别是脑、肝、肾、性腺和胎盘。在这些正常组织中，由于缺少外显子1和2以及外显子3的5’区，POMC信使RNA (mRNA)通常比垂体1200nt转录物短(800nt)。由于来自该较短转录物的POMC样肽产物缺少穿过内质网所需的信号序列，因此在正常情况下可能既不分泌也不具有活性。然而，在异位ACTH综合征中，由于在基因5’区使用了替代启动子，描述比正常垂体POMC更长的其他POMC mRNA种(通常为1450nt)。这可能部分解释了这些肿瘤中POMC表达对糖皮质激素反馈的耐药性。其他因素，包括与组织特异性转录因子的相互作用和缺乏POMC启动子甲基化，可能解释了ACTH在一些恶性组织中的异位表达。POMC裂解也是组织特异性的，并且至少在一些异位ACTH综合征的病例中，循环的ACTH前体(特别是前-ACTH)可能在当前的ACTH放射免疫测定中发生交叉反应。认为POMC本身对肾上腺功能的生物活性可以忽略不计。
下丘脑神经元内的POMC表达和加工，特别是与黑皮质素-4受体(MC4R)相互作用的αMSH的产生，似乎在食欲控制和能量稳态中至关重要(见后面的讨论)。
促肾上腺皮质激素释放激素CRH和精氨酸加压素AVP
POMC分泌受到许多因素的严格控制，特别是CRH和精氨酸加压素(AVP)(图7)。通过内源性昼夜节律和皮质醇本身的应激和反馈抑制提供额外的控制。CRH是一种在下丘脑室旁核内的神经元中合成的41-氨基酸肽。人和大鼠CRH是相同的，但绵羊CRH有7个氨基酸不同；羊序列CRH在刺激ACTH分泌方面比人序列CRH稍微更有效，并且具有更长的半衰期，两者都用于诊断。
CRH被分泌到垂体门静脉血中，在那里与垂体前叶促肾上腺皮质激素分泌细胞上的特异性I型CRH受体结合，通过包括腺苷酸环化酶激活的过程刺激POMC转录。目前尚不清楚下丘脑CRH是否以任何方式达到循环水平；CRH也在其他组织中合成，循环CRH很可能反映了从睾丸、胃肠道、肾上腺髓质，特别是胎盘的合成，其中妊娠期间分泌的增加导致循环CRH水平增加三倍。在循环中，CRH与CRH结合蛋白(CRH-BP)结合；怀孕期间，CRH-BP水平也增加，因此皮质醇分泌没有明显升高。CRH是ACTH分泌的主要刺激因素，但AVP能够加强CRH介导的分泌。在这种情况下，AVP通过V1b受体激活蛋白激酶C。ACTH对CRH的峰值反应在一天中没有差异，但它受HPA轴内源性功能的影响，即皮质类固醇治疗的患者的反应性降低，而库欣病患者的反应性升高。其他已报道的ACTH促分泌素，包括血管紧张素II、胆囊收缩素、心钠素和血管活性肽，可能起到调节ACTH分泌的CRH控制的作用。
图7 皮质醇、醛固酮分泌的正常负反馈调节
促炎细胞因子，尤其是白细胞介素1 (IL1)、IL6和肿瘤坏死因子-α，也可直接或通过增强CRH的作用来增加ACTH分泌。白血病抑制因子(LIF)，IL6家族的一种细胞因子，是HPA轴的进一步激活因子。这解释了HPA轴对炎性刺激的反应，是一种重要的免疫内分泌相互作用。身体应激会增加ACTH和皮质醇的分泌，这也是通过CRH和AVP介导的中枢作用实现的。皮质醇分泌随着发热、手术、烧伤、低血糖、低血压和运动而增加。在所有这些情况下，这种分泌增加可视为对损伤的正常反调节反应。急性心理应激会升高皮质醇水平，但慢性焦虑状态和潜在精神病患者的分泌率似乎正常。然而，抑郁症与高循环皮质醇浓度有关，这是库欣综合征鉴别诊断中的一个重要考虑因素(见后面的讨论)。
ACTH以及其调节下的皮质醇，以具有昼夜节律的脉冲方式分泌；觉醒时水平最高，全天下降，晚上达到最低点(图8)。正常成年男性的平均ACTH脉冲频率高于女性(18 vs. 10次脉冲/24小时)。ACTH昼夜节律似乎主要由上午5点-9点之间出现的ACTH脉冲幅度增加介导，但也由下午6点至午夜之间出现的ACTH脉冲频率降低介导。食物摄入是ACTH分泌的进一步刺激因素。一种超节律叠加在昼夜节律上，似乎是由ACTH分泌、肾上腺反应的短暂延迟以及随后下丘脑和垂体皮质醇的负反馈之间产生的振荡器驱动的。
昼夜节律依赖于昼夜和睡眠觉醒两种模式，并因昼夜轮班工作和跨越时区的长距离旅行而中断。昼夜节律可能需要2周时间才能恢复到改变的昼夜周期。
CRH和ACTH分泌的一个重要方面是糖皮质激素自身施加的负反馈控制。糖皮质激素抑制垂体前叶的POMC转录以及下丘脑的CRH和AVP mRNA合成和分泌。膜联蛋白1(Annexin 1， 以前称为脂皮质素1，lipocortin 1)也可能在影响糖皮质激素对ACTH和CRH释放的负反馈中起关键作用。负反馈效应取决于糖皮质激素的剂量、效力、半衰期和给药持续时间，具有重要的生理和诊断后果。药理皮质类固醇对HPA轴的抑制可能在停止治疗后持续数月，需注意预期可能出现肾上腺皮质功能减退。在诊断上，反馈机制解释了Addison病中的ACTH高分泌，以及皮质醇分泌型肾上腺腺瘤患者中检测不到的ACTH水平。反馈抑制主要由糖皮质激素受体(GR)介导；由于GR突变导致糖皮质激素抵抗的患者和缺乏GR基因(Nr3c1)的小鼠由于感知到缺乏负反馈而产生ACTH和皮质醇分泌过多。
图8 正常受试者(前两个图)和库欣病患者的
ACTH(ACTH)和皮质醇的昼夜和脉冲分泌
ACTH受体及其对肾上腺的作用
ACTH与G蛋白偶联的黑皮质素-2（Melanocortin-2）受体(MC2R)结合，在每个肾上腺皮质细胞上约有3500个MC2R。黑素皮质素-2受体辅助蛋白(MRAP)是MC2R正确定位和信号传导所必需的。
目前的数据表明，MRAP可能促进三种不同的活性:
作为伴侣协助内质网中MC2R的正确折叠，
作为将MC2R转运到质膜所必需的辅助蛋白，
作为使MC2R能够结合ACTH应答或对ACTH应答发出信号的共受体。
下游信号转导主要通过腺苷酸环化酶和细胞内cAMP的刺激来介导，但细胞外和细胞内Ca2+都起作用。其他因子与ACTH对肾上腺皮质的作用协同或抑制ACTH对肾上腺皮质的作用，包括血管紧张素II、激活素、抑制素和细胞因子(肿瘤坏死因子-α和瘦素)。细胞间通过间隙连接的通讯在介导ACTH的作用中也是重要的。
ACTH对肾上腺产生即时和慢性影响；最终结果是刺激肾上腺类固醇生成和（细胞）生长。急性情况下，类固醇生成是通过StAR介导的向线粒体内膜中的P450 11A1酶输送胆固醇的增加而受到刺激的。慢性情况下(暴露24-26小时内)，除了皮质铁氧还蛋白（adrenodoxin）外，ACTH还起到增加所有类固醇生成CYP酶(P450 11A1，P450 17A1，P450 21A2，P450 11B1)合成的作用，其作用是在转录水平上介导的。ACTH可增加LDL和HDL受体的合成，也可能增加3-羟基-3-甲基戊二酰(HMG)-CoA还原酶(胆固醇生物合成中的限速步骤)的合成。ACTH通过诱导增生和肥大增加肾上腺重量。肾上腺萎缩是ACTH缺乏的一个特征。
盐皮质激素分泌:肾素-醛固酮轴
醛固酮由ZG分泌，受三种主要促分泌素控制:血管紧张素II、钾，以及在较小程度上的ACTH(见图7)。其他因素，尤其是生长抑素、肝素、心钠素和多巴胺，可直接抑制醛固酮的合成。由于P450 11B2(醛固酮合酶)的区域特异性表达，醛固酮及其中间体18-羟基化代谢产物的分泌仅限于ZG。在ZF和ZG合成的皮质酮和DOC可作为盐皮质激素，在一些临床疾病中变得显著，特别是某些形式的先天性肾上腺增生(CAH)和肾上腺肿瘤。同样，现在已确定皮质醇通过酶11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11βHSD2)向可的松的代谢受损情况下，可作为盐皮质激素发挥作用；这对患有高血压、异位ACTH综合征或肾病的患者很重要。
血管紧张素II和钾主要通过常见的细胞内信号通路增加CYP11B2的转录来刺激醛固酮分泌。CYP11B2基因5’区的cAMP应答元件在细胞内Ca2+增加和钙调素激酶激活后被激活。钾效应是通过膜去极化和钙通道开放以及血管紧张素II与表面AT1受体结合并激活磷脂酶C后的血管紧张素II效应介导的。关于RAAS系统，公众号内其他内容中会涉及。
ACTH对醛固酮分泌的影响不大，在急性和慢性情况下会有所不同。ACTH的急性推注将增加醛固酮分泌，主要是通过刺激肾上腺类固醇生成的早期途径(见前面的讨论)，但循环水平比基线值增加不超过10%-20%。ACTH对CYP11B2基因转录或酶活性无影响。慢性持续ACTH刺激对醛固酮的产生没有影响或有抑制作用，可能是因为受体下调或抑制血管紧张素II刺激的分泌，或者是因为皮质醇、DOC或皮质酮的盐皮质激素效应。多巴胺和心钠素会抑制醛固酮的分泌，肝素也是如此。
这些各自独立的控制线(通过HPA轴进行糖皮质激素生物合成，通过肾素-血管紧张素系统进行盐皮质激素合成)具有重要的临床意义。原发性肾上腺功能衰竭患者总是同时存在皮质醇和醛固酮缺乏症，而垂体疾病所致ACTH缺乏症患者存在糖皮质激素缺乏症，但醛固酮浓度因为肾素-血管紧张素系统完整而维持正常。
肾上腺雄激素分泌
肾上腺源性雄激素是绝经前妇女循环雄激素的重要组成部分(> 50%)。在男性中，由于睾丸产生雄激素，这种贡献要小得多，但即使在男性中，肾上腺雄激素过量也可能具有临床意义，尤其是在CAH病患者中，这会导致下丘脑-垂体-性腺轴的抑制。成人肾上腺每天分泌约4mg DHEA、7-15mg脱氢表雄酮、1.5 mg雄烯二酮(AD)和0.05 mg睾酮。最近，人们认识到11-氧代19-碳雄激素（11-oxygenated 19-carbon androgens）是重要的肾上腺雄激素，其中11β-羟基雄烯二酮(11 OHAD)分泌最多，通过P450 11B1的作用从AD衍生而来。11-酮睾酮(11KT)在氧化和还原后从11OHAD衍生而来，在雄激素受体上与睾酮具有等摩尔亲和力。这些雄激素以及11-酮雄烯二酮和11β-羟基睾酮在CAH病患者中由于21-羟化酶缺乏而显著升高，是雄激素过多的肾上腺特异性生物标志物。
DHEA是人类性类固醇生物合成的重要前体，通过3βHSD、17βHSD和芳香酶的活性转化后发挥雄激素或雌激素活性；这些酶在外周靶组织中表达，这一事实在许多疾病中具有临床重要性。一些研究假设DHEA作为典型的激素在外周组织中具有直接作用。已鉴定出特定的质膜受体，但尚待全面鉴定。通常认为，脱硫的DHEA会在下游转化为生物活性激素。以前认为血清DHEAS代表DHEA再生的循环存储池，但后来认为类固醇硫酸酯酶将DHEAS转化为DHEA在成人生理学中起次要作用，血清DHEA和DHEAS之间的平衡主要受SULT2A1活性调节。这意味着血清DHEAS可能不总是适当地反映活性DHEA池，特别是如果SULT2A1活性受损，比如在炎性应激反应中。
ACTH刺激雄激素分泌；DHEA(但不包括DHEAS，因为其血浆半衰期增加)和雄烯二酮表现出类似于皮质醇的昼夜节律。但是，肾上腺雄激素和糖皮质激素分泌之间存在许多差异，因此建议使用其他皮质雄激素刺激激素(cortical androgen-stimulating hormone ，CASH)。已经提出了许多假定的CASHs，包括POMC衍生物如连接肽joining peptide、催乳素和胰岛素样生长因子1 (IGF1)，但缺乏确凿证据。肾上腺甾类向雄激素合成的高效生成在很大程度上取决于3βHSD和17α-羟化酶的相对活性，尤其是17α-羟化酶的17，20-裂解酶活性。决定17-羟基化底物是否会发生21-羟基化形成糖皮质激素或侧链是否会被17α-羟化酶裂解形成DHEA和雄烯二酮的因素尚未解决，这些因素似乎可能对确定任何推定的CASH的活性具有重要意义(表4)。
表4 肾上腺雄激素和糖皮质激素分泌的分离:
肾上腺刺激激素的证据
地塞米松试验:慢性高剂量地塞米松完全抑制皮质醇；DHEA仅下降20%(DHEA对引起ACTH抑制的急性低剂量地塞米松给药的敏感性降低)。
肾上腺初现（Adrenarche）:6-8岁时循环DHEA有临床意义的升高；皮质醇的产生没有改变。
衰老:DHEA产量减少；皮质醇没有变化。
神经性厌食症和疾病:DHEA下降，皮质醇无变化(或增加)。
皮质类固醇激素作用
受体与基因转录
皮质醇和醛固酮主要是通过循环游离激素被摄取并与细胞内受体结合发挥作用；受体分别称为糖皮质激素受体(GR，由NR3C1编码)和盐皮质激素受体(MR，由NR3C2编码)。两种受体是转录因子的甲状腺/类固醇激素受体超家族的成员；由羧基末端配体结合结构域、与靶基因上的特异性DNA序列相互作用的中央DNA结合结构域和氨基末端高变区组成。虽然只有单个基因编码GR和MR，但剪接变体(即GRα和GRβ)在两种受体类型中均有描述；这一点，连同组织特异性翻译后修饰(磷酸化、糖基化和泛素化)，被认为可解释皮质类固醇许多不同作用(图9)。
图9 编码糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)
人类基因结构示意图
在这两种情况下，都描述了剪接变体。在GR情况下，有证据表明GRβ异构体可作为GRα作用的主要负性抑制剂。mRNA，信使核糖核酸。
糖皮质激素作用的研究比盐皮质激素作用更深入。类固醇与胞质中的GRα结合，导致类固醇-受体复合物通过一个涉及热休克蛋白(HSP90和HSP70)解离的过程而被激活。易位至细胞核后，二聚化的GR-配体复合物与靶基因启动子区域中的特定DNA序列结合后，基因转录受到刺激或抑制。该序列被称为糖皮质激素反应元件(GRE)，结构总是一个回文CGTACAnnnTGTACT序列，与GR DNA结合结构域内的两个DNA环以高亲和力结合。这样可以稳定RNA聚合酶II复合物，促进基因转录。GRβ变体可能是GRα反式激活的显性负调节因子。
GR中的自然发生的突变(如在糖皮质激素抵抗患者中所见)和体外产生的GR突变体，突出了受体中负责结合和反式激活的关键区域，但还需要许多其他因素(例如共激活剂，辅抑制因子)，并且这可以使响应具有组织特异性。这是一个快速发展的领域。然而，GR与两种特定转录因子之间的相互作用在介导糖皮质激素的抗炎作用方面很重要，并解释了糖皮质激素对启动子区不含明显GREs的基因的影响。激活子蛋白1 (Activator protein 1, AP1)由Fos和Jun亚单位组成，是一种由一系列细胞因子和佛波酯(phorbol ester)诱导的促炎转录因子。GR-配体复合物可与c-Jun结合，阻止与AP1位点的相互作用，从而介导糖皮质激素的所谓跨抑制效应。同样，GR与核因子κB (NFκB)之间存在功能性拮抗作用，核因子κB是一种普遍表达的转录因子，激活一系列参与淋巴细胞发育、炎性反应、宿主防御和凋亡的基因(图10)。与皮质醇的多种作用一致，已鉴定出数百种糖皮质激素应答基因。部分糖皮质激素诱导基因和抑制基因见表5。
图10 糖皮质激素的抗炎作用
皮质醇与细胞质糖皮质激素受体(GR)结合。受体-配体复合物中的构象变化导致与HSP(HSP70和HSP90)解离并迁移至细胞核。结合发生于特定的DNA基序(糖皮质激素反应元件)，与包含C-fos和C-jun的激活蛋白1 (AP1)相关联。
糖皮质激素通过几种机制介导其抗炎效应:(1)诱导结合和失活核因子-κB (NF-κB)的抑制蛋白IκB；(2)GR皮质醇复合物能够结合NF-κB，从而防止炎症过程的开始；(3) GR和NF-κB争夺辅激活剂的有限可用性，其中包括环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)和类固醇受体辅激活剂-1。
表5 糖皮质激素或糖皮质激素
受体调控的部分基因
Endocr Rev. 1999;20:435–459.
与糖皮质激素的不同作用相反，盐皮质激素的作用更为有限，主要是刺激远端肾单位、远端结肠和唾液腺中的上皮钠转运。这种作用是通过诱导顶端钠通道(包括三个亚单位——α、β和γ)以及基底外侧钠钾腺苷三磷酸酶泵(Na+/K+-ATPase)的α1和β1亚单位通过转录调节血清诱导和糖皮质激素诱导的激酶(SGK)介导的。醛固酮与.MR结合，主要在胞质溶胶中(但也有证据表明细胞核中表达未连接的MR)，然后激素受体复合物被转移到细胞核中(图11)。
MR和GR具有相当大的同源性—在类固醇结合结构域中为57%，在DNA结合结构域中为94%。因此，配体结合混乱可能并不奇怪，如醛固酮(和合成盐皮质激素氟氢化可的松)与GR结合，皮质醇与MR结合。对于MR，这一点尤其令人印象深刻：在体外，MR对醛固酮、皮质酮或皮质醇具有相同的固有亲和力。MR特异性是通过酶11βHSD2将皮质醇进行“受体前”代谢而赋予的，该酶将皮质醇和皮质酮转化为无活性的11-酮代谢产物，而只有醛固酮能够与MR结合。盐皮质激素除钠转运上皮细胞的这一经典作用之外，还证明醛固酮可诱导心脏纤维化和炎症。潜在的信号通路仍有待完全阐明，但使用MR拮抗剂时，这些效应是可逆的。
最后，对于糖皮质激素和盐皮质激素，有越来越多的证据表明存在所谓的非基因组效应，这种效应涉及非基因组GR或MR的激素反应。据报告，暴露于皮质类固醇后数秒或数分钟内会出现一系列反应，且认为是由尚未表征的膜偶联受体介导的。
图11 盐皮质激素的作用
皮质类固醇结合球蛋白与皮质类固醇激素代谢
超过90%的循环皮质醇主要与α2-球蛋白、皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin，CBG)结合。这种383-氨基酸蛋白质在肝脏中合成，并以高亲和力结合皮质醇。除泼尼松龙外，对合成皮质类固醇的亲和力可忽略不计，泼尼松龙对CBG的亲和力约为皮质醇的一半。循环CBG浓度约为700 nmol/L。CBG可因雌激素而增加，某些慢性活动性肝炎患者的雌激素水平升高可能需要考虑到；在肝硬化、肾病和甲状腺功能亢进的患者中可降低。雌激素效应可能是显著的，整个妊娠期间水平增加两倍至三倍，在妊娠和服用雌激素的妇女中检测血浆总皮质醇时应考虑这一事实。
CBG在确定循环皮质醇水平中起关键作用。CBG合成中的遗传性异常可包括CBG升高、CBG部分或完全缺乏以及对皮质醇亲和力降低的CBG变体，但这些情况比甲状腺素结合球蛋白中所述的异常罕见得多。在每种情况下，CBG浓度的改变会相应地改变循环皮质醇总浓度，但游离皮质醇浓度正常。只有这种游离循环部分可用于转运到组织中进行生物活性。游离皮质醇通过肾脏排泄，产生尿游离皮质醇，占皮质醇总分泌的比例不到1%。
皮质醇的循环半衰期在70-120分钟之间变化。皮质醇代谢的主要步骤见图12，可总结如下:
通过11βHSD系统的活性将11-羟类(皮质醇，Kendall化合物F)与11-氧代类(可的松，化合物E)(EC 1 . 1 . 1 . 146) 相互转化。皮质醇和可的松的代谢遵循类似的途径。
还原C4-5双键形成二氢可的松（dihydrocortisol或dihydrocortisone），然后还原3-氧代基团形成四氢可的松(tetrahydrocortisol/THF或tetrahydrocortisone/THE)。C4-5双键的还原可以通过5β-还原酶或5α-还原酶进行，分别产生5β-四氢皮质醇(THF)和5α-THF(allo-THF)。在正常受试者中，THF与allo-THF比值为2:1。THF、allo-THF和THE与葡萄糖醛酸快速结合，并通过尿液排出体外。
20-氧代基团被20αHSD或20βHSD进一步还原，分别由皮质醇和皮质醇生成α-皮质醇和β-皮质醇和皮质酮。C20位的减少也可能在没有A环减少的情况下发生，产生20α-羟基皮质醇和20β-羟基皮质醇。
在C6主要通过P450 3A4羟基化形成6β-羟基皮质醇。
THF和THE裂解为C19类固醇、11-羟基-雄甾酮（11-hydroxyandrosterone）或11-氧代-雄甾酮（11-oxo-androsterone）或etiocholanolone（本胆烷醇酮，还原尿睾酮，5β—雄酮）。
C21位或皮质醇和皮质酮的氧化，形成极性极强的代谢产物，皮质醇酸（cortolic acids）和皮质酮酸（cortolonic acids）。
图12 皮质醇代谢的主要途径
约50%分泌的皮质醇以THF、allo-THF和THE的形式出现在尿液中；25%为皮质醇/皮质酮；10%为C19类固醇；和10%作为皮质醇酸/皮质酮酸。剩余的代谢产物为游离的未偶联类固醇(皮质醇、可的松及其6β-代谢产物和20α/20β-代谢产物)。
皮质醇代谢的主要部位被认为是肝脏，但已在哺乳动物肾脏中描述了所列的许多酶，特别是通过11βHSD2将皮质醇(cortisol)和可的松(cortisone)相互转化。从数量上讲，这是最重要的途径。此外，糖皮质激素的生物活性部分与C11羟基有关；由于带有C11-氧代基团的可的松(cortison)是一种无活性的类固醇，外周组织中11βHSD的表达在调节皮质类固醇激素作用中起关键作用。
已报道了两种不同的11βHSD同工酶:
1型，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-依赖型氧还原酶，主要在肝脏中表达的，可通过将口服可的松（cortisone）其转化为皮质醇而赋予生物活性；
2型，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)--依赖型脱氢酶。正是11βHSD2在肾脏、结肠和唾液腺中与MR共表达，使皮质醇失活为可的松，并允许醛固酮在体内与MR结合。如果这种酶保护机制受损，皮质醇能够作为盐皮质激素；这解释了某些形式的内分泌高血压(表观盐皮质激素过量、甘草摄入)，以及异位ACTH综合征的盐皮质激素过量状态。
甲状腺功能亢进导致皮质醇代谢和清除率增加，而甲状腺功能减退则产生相反的结果，主要是因为甲状腺激素对肝脏11βHSD1和5α/5β-还原酶的影响。IGF1通过抑制肝脏11βHSD1(可的松向皮质醇的转化)增加皮质醇清除率。6β-羟基化通常是一个次要途径，但皮质醇本身会诱导6β-羟化酶活性，因此库欣综合征患者的6β-羟基皮质醇排泄量显著增加。一些药物，特别是利福平和苯妥英钠通过该途径诱导P450 3A4表达并增加皮质醇清除率。肾脏疾病患者的皮质醇清除率受损，因为肾脏皮质醇向可的松的转化减少。这些观察结果对甲状腺疾病、肢端肥大症或肾脏疾病患者以及接受皮质醇替代治疗的患者具有临床意义。类固醇替代治疗的Addson病患者在服用利福平时，有报告肾上腺危象，应考虑增加氢化可的松的剂量，同样在发生甲状腺功能亢进患者也应增加剂量，而在未接受治疗的生长激素(GH)缺乏患者中可能需要减少剂量。
醛固酮也在肝脏和肾脏中代谢。在肝脏中，它会发生四氢还原，并以四氢醛固酮3-葡萄苷酸衍生物的形式通过尿液排出体外。然而，18位的葡萄糖醛酸结合直接发生在肾脏中，游离类固醇的3α和5α/5β代谢也是如此。由于C18位的醛基，醛固酮不会被11βHSD2代谢。肝硬化、腹水或严重充血性心力衰竭患者的肝醛固酮清除率降低。
糖皮质激素的作用
糖皮质激素的主要作用部位和糖皮质激素过量的一些后果见图13。
图13 糖皮质激素在人体内的主要作用部位
碳水化合物、蛋白质和脂质代谢
糖皮质激素通过对糖原、蛋白质和脂质代谢的作用来增加血糖浓度。在肝脏中，皮质醇通过增加糖原合酶和抑制糖原动员酶-糖原磷酸化酶来刺激糖原沉积。肝脏葡萄糖输出通过参与糖异生的关键酶的激活而增加，主要是葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)。在外周组织(例如肌肉、脂肪)，皮质醇抑制葡萄糖的摄取和利用。在脂肪组织中，脂肪分解被激活，导致游离脂肪酸释放到循环中。观察到总循环胆固醇和甘油三酯增加，但HDL胆固醇水平下降。糖皮质激素对儿茶酚胺和胰高血糖素等其他激素也有许可作用。其结果是胰岛素抵抗和血糖浓度升高，而蛋白质和脂质分解代谢为代价。
糖皮质激素刺激脂肪细胞分化，通过关键分化基因(包括脂蛋白脂肪酶、甘油-3-磷酸脱氢酶和瘦素)的转录激活促进脂肪生成。糖皮质激素过量对脂肪组织的长期影响更为复杂，至少人类在内脏或中枢脂肪组织沉积受到刺激是如此，为库欣综合征的诊断提供了一个有用的鉴别信号。内脏型肥胖的偏好可能与网膜中GR150和11βHSD1的表达高于皮下脂肪组织有关。
糖皮质激素除在肌肉组织中诱导岛素抵抗外，还会引起肌肉、皮肤和结缔组织的分解代谢变化。在皮肤和结缔组织中，糖皮质激素抑制表皮细胞分裂和DNA合成，减少胶原蛋白的合成和产生。在肌肉中，糖皮质激素引起萎缩(但非坏死)，这似乎是II型(相位性)肌纤维特有的（相位性肌纤维，又称快肌纤维，与张力肌对应）。肌肉蛋白质合成减少。
糖皮质激素会抑制成骨细胞功能，这被认为是骨量减少和骨质疏松症的原因，尤其是会影响中轴骨骼并表现出糖皮质激素过量的特征。多达1%的西方人正在接受长期糖皮质激素治疗，糖皮质激素诱导的骨质疏松症正在成为一个普遍的健康问题，50%接受糖皮质激素治疗超过12个月的患者受到影响。然而，医生最担心的并发症可能是骨坏死。骨坏死(也称为缺血性坏死)会导致骨质量快速局灶性恶化，主要影响股骨头，导致疼痛并最终导致骨塌陷，通常需要进行髋关节置换。它可以影响任何年龄的个体并且可以在相对低剂量的糖皮质激素(例如在肾上腺衰竭的皮质类固醇替代治疗期间)（Ann Rheum Dis. 1983;42:276–279.）。重要的是，在常规x光片上可能检测不到缺损，但在磁共振成像(MRI)上可以很容易地看到。糖皮质激素诱导的骨细胞凋亡与该疾病的发病机制有关，而糖皮质激素没有对血液供应中断的直接作用，表明术语骨坏死（osteonecrosis）优于股骨头缺血性坏死（avascular femoral necrosis）。然而，仍没有关于个体易感性的解释。
糖皮质激素还通过抑制肠钙吸收和增加肾钙排泄来诱导钙负平衡。因此，甲状旁腺分泌通常会增加。在儿童中，糖皮质激素抑制生长，但体重指数(BMI)的增加被认为抵消了对骨矿物质密度的有害影响（N Engl J Med. 2004;351:868–875.）。
盐和水的稳态和血压控制
糖皮质激素通过各种涉及对肾脏和血管系统作用的机制来增加血压。在血管平滑肌中，它们增加对加压剂如儿茶酚胺和血管紧张素II的敏感性，同时减少一氧化氮介导的内皮扩张。血管紧张素原的合成是通过糖皮质激素增加的。在肾脏中，根据11βHSD2的活性，皮质醇可作用于远端肾单位，引起钠潴留和钾丢失(通过MR介导)。在整个肾单位的其他部位，糖皮质激素增加肾小球滤过率、近端肾小管上皮细胞钠转运和游离水清除。最后这种效应涉及血管加压素作用的拮抗，并解释了糖皮质激素缺乏患者中所见的稀释性低钠血症（Am J Physiol. 1987;252:R635–R644.）。
抗炎作用和免疫系统
糖皮质激素抑制免疫反应，这一作用刺激开发一系列强效药理学糖皮质激素，以治疗各种自身免疫性和炎性疾病。这种抑制效应是在多种水平上介导的。在外周血中，糖皮质激素通过将淋巴细胞从血管内腔室重新分布到脾脏、淋巴结和骨髓，急性降低淋巴细胞计数(T淋巴细胞> B淋巴细胞)。相反，糖皮质激素给药后中性粒细胞计数增加。嗜酸性粒细胞计数迅速下降，这一效应在历史上曾被用作糖皮质激素的生物测定。糖皮质激素的免疫作用包括对T淋巴细胞和B淋巴细胞的直接作用，包括抑制免疫球蛋白合成和刺激淋巴细胞凋亡。抑制淋巴细胞产生细胞因子是通过抑制NF-κB的作用实现的。NF-κB在诱导细胞因子基因转录中起着关键性的、普遍性的作用；糖皮质激素可以直接与NF-κB结合以防止核转位，并且它们诱导NF-κB抑制剂，该抑制剂将NF-κB螯合在细胞质中，从而使其作用失活。
其他抗炎作用包括抑制单核细胞分化为巨噬细胞以及巨噬细胞吞噬和细胞毒性活性。糖皮质激素通过阻止组胺和纤溶酶原激活剂的作用，减轻局部炎性反应。通过诱导抑制磷脂酶A2活性的脂皮质素，前列腺素合成受损。
对糖皮质激素过多和不足患者的临床观察表明，大脑是糖皮质激素的重要靶组织，抑郁、欣快、精神病、冷漠和嗜睡是重要表现。GRs和MRs均在啮齿动物大脑的离散区域表达，包括海马、下丘脑、小脑和皮质。糖皮质激素会导致神经元死亡，尤其是在海马；这种效应可能是糖皮质激素与认知功能、记忆和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)相关的基础。已显示11βHSD1对皮质醇生成的局部阻断可改善认知功能。已显示DHEA在海马区具有神经保护作用。P450 7B1是一种将DHEA代谢为其7α-羟基化代谢产物的酶，在脑中高度表达，但在海马区的齿状神经元中表达减少。
在眼部，糖皮质激素通过增加房水的产生和小梁网内基质的沉积来升高眼内压，从而抑制房水引流。类固醇诱导的青光眼似乎具有遗传倾向，但其潜在机制尚不清楚。
长期但非急性给予糖皮质激素会增加发生消化性溃疡疾病的风险。据报告，糖皮质激素过量的患者会出现胰腺炎伴脂肪坏死。GR在整个胃肠道表达，MR在远端结肠表达；它们介导上皮离子转运的皮质类固醇控制。
尽管糖皮质激素在体外会刺激编码GH的基因转录，但过量的糖皮质激素会抑制骨骼的线性生长，可能是由于对结缔组织、肌肉和骨骼的分解代谢作用以及通过抑制IGF1的作用所致。在缺乏GR基因的小鼠上进行的实验结果强调了糖皮质激素在正常胎儿发育中的作用。特别是，糖皮质激素通过表面活性剂蛋白(SP-A、SP-B和SP-C)的合成刺激肺成熟，缺乏GR的小鼠出生后不久因肺不张缺氧而死亡。糖皮质激素还刺激酶苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)，该酶在肾上腺髓质和嗜铬细胞组织中将去甲肾上腺素转化为肾上腺素。缺少GR的小鼠不能发育出肾上腺髓质。在典型的21-羟化酶缺乏症患者中也存在肾上腺髓质发育不良和功能减退。
糖皮质激素抑制甲状腺轴，可能是通过直接作用于促甲状腺激素(TSH，促甲状腺素)的分泌。此外，它们还抑制介导甲状腺素转化为活性三碘甲腺原氨酸的5′脱碘酶活性。
糖皮质激素也发挥中枢作用，抑制促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲性以及黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放。
治疗性皮质类固醇
自20世纪50年代首次证明可的松（cortisone）具有显著的抗炎作用以来，已开发出一系列用于治疗目的的合成皮质类固醇。这些药物用于治疗各种人类疾病，主要依靠其抗炎和免疫作用(表6)。表7列出了临床实践中使用的主要皮质类固醇及其相对糖皮质激素和盐皮质激素的效力。
表6 皮质类固醇的治疗用途
表7 生物测定系统中合成类固醇的
相对生物活性
常见合成类固醇的结构如图14所示。皮质类固醇的生物活性取决于δ-4，3-酮基，11β，17α，21-三羟基构型。C11羟基基团转化为C11酮基基团(即皮质醇转化为可的松)使类固醇失活。皮质醇中增加了1，2不饱和键，产生了泼尼松龙，在肝糖原沉积、嗜酸性粒细胞抑制和抗炎作用等经典糖皮质激素生物测定中，泼尼松龙的效力是皮质醇的4倍。在美国广泛使用的泼尼松是与泼尼松龙等效的可的松，其生物活性依赖于肝脏中11βHSD1的转化。通过向泼尼松龙(甲基泼尼松龙)中添加6α-甲基基团进一步提高了效力。
图14 天然糖皮质激素皮质醇、一些更常用的合成糖皮质激素和盐皮质激素氟氢化可的松的结构。
曲安奈德除16α-甲基被16α-羟基取代外，与地塞米松相同。倍他米松是另一种广泛使用的糖皮质激素，具有16β-甲基。倍氯米松是由倍他米松经氯基取代9α-氟基而得。氟替卡松与地塞米松相同，只是增加了一个6α-氟基团，21位的羟甲基被硫代氟甲基取代
氟氢化可的松是一种合成盐皮质激素，在刺激钠重吸收方面的效力是皮质醇的125倍。这种效应是通过在皮质醇中加入9α-氟基团实现的。氟氢化可的松还具有糖皮质激素的效力(是皮质醇的12倍)。氟氢化可的松中增加16α-甲基和1，2饱和键，产生地塞米松，这是一种强效糖皮质激素(效力是皮质醇的25倍)，而其盐皮质激素活性可忽略不计。
给药
呼吸和鼻气雾剂喷雾剂中广泛使用的合成糖皮质激素有倍他米松、倍氯米松和氟替卡松。倍他米松的结构与地塞米松相同，但带有16α-甲基。倍氯米松（beclomethasone）的结构与倍他米松相同，只是9α-氟基团被9α-氯基团取代。氟替卡松（fluticasone）的结构与地塞米松相同，只是增加了6α-氟基团和5-氟甲基基团来取代羟甲基。
皮质类固醇通过口服、胃肠外和多种局部途径给药(例如眼睛、皮肤、鼻子、吸入、直肠栓剂)。与对CBG具有高亲和力的氢化可的松不同，大多数合成类固醇对这种结合蛋白的亲和力较低，并以游离类固醇形式循环(30%)或与白蛋白结合(70%)。循环半衰期因个体差异和潜在疾病(尤其是肾和肝功能损害)而异。醋酸可的松不应用于非肠道给药，因为它需要肝脏代谢活性皮质醇。
对于表6中所列的非内分泌疾病，描述应使用哪种类固醇以及使用哪种途径可在其他内容中搜索。肾上腺功能减退或CAH患者的急性和长期皮质类固醇治疗将在后面的内容中讨论。
皮质类固醇在某些疾病可提供无可置疑的获益，但过度使用的发生率也在增加，特别是在呼吸系统疾病或风湿疾病的患者中，估计目前多达1%的人群会开具长期皮质类固醇治疗处方。由于皮质类固醇可伴有欣快效应，皮质类固醇通常使患者感觉较好，但对潜在疾病参数没有任何客观改善。鉴于慢性糖皮质激素过量的长期危害，有关治疗决定应基于证据，并根据疗效和副作用进行定期审查。慢性糖皮质激素过量的内分泌学后果，特别是HPA轴抑制，是现代临床实践的一个重要方面，将在后面 “原发性和中枢性肾上腺素减少”中描述。内分泌医生需要了解长期治疗和类固醇停药的影响。正在开发选择性糖皮质激素受体激动剂(Selective glucocorticoid receptor agonists，SEGRAs)，目的是将糖皮质激素的抑制、抗炎作用与反式激活作用（transactivating effects）分离开来，减少反式激活作用大体上介导的有害副作用。
除常见肾上腺皮质意外瘤外，具有明确临床表型的肾上腺皮质疾病相对罕见。其重要性在于，如果未得到治疗，其并发症发生率和死亡率较高，加之诊断相对容易且可获得有效治疗。最容易根据激素过量或不足对疾病进行分类(表8)。
表8 肾上腺皮质疾病
糖皮质激素过量
库欣综合征(病理性/肿瘤性皮质醇增多症)
假性库欣综合征(生理性/非肿瘤性皮质醇增多症)
糖皮质激素抵抗
糖皮质激素缺乏
原发性肾上腺不足
继发性肾上腺不足
慢性皮质类固醇替代治疗后
先天性肾上腺增生
21-羟化酶、3βHSD、17α-羟化酶、11β-羟化酶、P450氧化还原酶、P450侧链裂链和StAR缺陷
盐皮质激素过多
盐皮质激素缺乏
醛固酮合成缺陷
醛固酮作用缺陷
低肾素血症性低醛固酮症
肾上腺意外瘤、腺瘤和癌
糖皮质激素过量
全文约21000字
陈康 2022-07
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