CK：2型糖尿病胰岛素抵抗的重要机制多数与肥胖有关，而近年除减重手术外，其余的减重方法也飞速进展，肥胖作为公共卫生问题、慢病以及其他多种重要疾病的独立风险因素，终于开始有大规模改善的方法。当前2型糖尿病的指南和文献，肥胖已经成为重要的靶点之一；实际上肥胖一直为内分泌医生所重视，但苦于没有太好的方法，生活方式干预的真实世界实际效果有限，而减重手术似乎难以用于大规模的人群。这种状况想在即将有改观。
肥胖相关的议题：
临床疾病 l 2022儿童和青少年肥胖:流行病学、原因、评估和管理**
指南共识 l 肥胖和体重管理以预防和治疗糖尿病(全文) l 2022ADA糖尿病诊治标准**
指南共识 l 2020肥胖：结束污名化的国际联合共识声明**
主要治疗目标
编译：陈康
背景
肥胖被认为是一种发病率高、死亡率高的疾病。
其主要代谢并发症之一是2型糖尿病，因为这两种疾病有共同的关键病理生理机制。
已知减重可逆转2型糖尿病的潜在代谢异常，并因此改善葡萄糖控制；体重减少15%或更多会对2型糖尿病患者产生疾病缓解效应，这是任何其他降血糖干预措施都无法达到的结果。
本文内容
回顾支持体重减轻在2型糖尿病管理中的作用的证据，
提出多数2型糖尿病患者将受益于以体重为中心的糖尿病治疗方法。
介绍
在过去的十年里，2型糖尿病患者的管理发生了重大的观念变化，治疗目标转变为在心血管风险高的亚群中纳入以心血管为中心的目标，同时联合以往长期以来一直持有的单一以葡萄糖为中心的目标【Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S111–24】。
研究表明，除了标准诊治外，还使用几种降糖药物，可进一步降低心肌梗死、中风和心血管死亡的风险【JAMA Cardiol 2021; 6: 148–58；Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–85】，这在很大程度上独立于降低血糖浓度作用【Diabetes Care 2018; 41: 356–63；Lancet 2018; 392: 1519–29】。
需要知晓，即使在这一里程碑式的演变之后，2型糖尿病的当前治疗框架主要集中于预防或治疗下游代谢后果（糖尿病并发症），而这些后果倾向于发生在病程的后期。
一个有希望的机会在于上游（或早期）干预，以解决2型糖尿病及其相关代谢并发症的关键病理生理学驱动因素--肥胖(图1)。
大幅减重管理手段的进步
直到2021年，唯一能够常规维持如此大幅度体重减轻的干预措施是减重手术。然而，尽管复杂的外科手术有相当大的益处，但作为(如此大范围)人群内干预的主要手段是不可行或不可拓展的。
这种以体重为中心的干预措施将带来针对2型糖尿病的获益：
阻断2型糖尿病的潜在病理生理学，
逆转或减缓病程，
同时有益于其他相关的心血管风险因素，
本文内容集中于：
回顾支持将体重减轻作为一个基本目标的临床证据，
提出了一个新的治疗框架，
2型糖尿病和肥胖症是相互关联的异质性疾病
肥胖和2型糖尿病是两种不同的疾病。
肥胖的异质性问题：
并非所有被归类为肥胖(即体重指数≥30 kg/m2)的人都存在过度脂肪。
即使在确实过度肥胖的人中，也不是所有人都会有代谢并发症，例如2型糖尿病。
相反，一些只有轻微肥胖的人会发生代谢并发症，这促使人们认为脂肪质量（组织病理学）而非数量可能是并发症的主要驱动力【J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2461–73】。
2型糖尿病的异质性
并非所有2型糖尿病患者都有肥胖症，但大多数都有异常脂肪组织，这在机制上与2型糖尿病有很大联系【Nature 2006; 444: 840–46】。
肥胖症、胰岛素抵抗和β细胞功能之间的关系在不同种族的人群中受到不同程度的调节，进一步增加了2型糖尿病的异质性【Diabetes Care 2002; 25: 1351–57；Lancet 2014; 383: 1084–94】。
当前很难确定出一个减重不获益的亚组，即不会受益于有意和持久的减重以减少脂肪组织病理学并改善其代谢环境的2型糖尿病患者亚组。
无论2型糖尿病的病理以胰岛素抵抗还是β细胞功能障碍为主，减肥都有益处。
体重表型的定义
几个组织从基于体重的肥胖定义转变为基于合并症的定义，以解释这些不同的表型【Endocr Pract 2017; 23: 372–78/AACE; WHO. Obesity. https://www.who.int/health-topics/obesity#tab=tab_1】。
世卫组织将肥胖定义为“对健康构成风险的异常或过度脂肪积累”【WHO 2021】
美国临床内分泌学家协会将肥胖重新定义为一种基于肥胖的慢性疾病(也称为ABCD)，以强调其慢性性质。
本文提出的治疗框架旨在将减重作为一种改善疾病干预措施，适用于被确定高血糖症并发肥胖的2型糖尿病患者。该框架可称为以体重为中心，基于对减重是逆转脂肪病变最常见和最有效的手段的认知。该术语不应被误解为单纯主张所谓正常体重目标。“以脂肪为中心”这一术语可能引起更多共鸣，与美国临床内分泌学专家协会(AACE)提出的术语一致，并且比“以体重为中心”这一术语更准确地反映潜在的病理生理学。然而，出于实际原因，此处提出一个术语，该术语可理解为治疗工具随时操作，可由任何患者或医务人员量化为治疗目标，而无需考虑可用资源。
在整个疾病谱中的减重获益
2型糖尿病的疾病谱超出了糖化血红蛋白所能代表的范围。最终导致高血糖的潜在代谢异常通常在2型糖尿病诊断前几十年出现，其特征为体重增加、中心性肥胖和胰岛素抵抗。早期β细胞补偿胰岛素抵抗引起的需求增加，但随着此种补偿能力减弱，疾病进展为糖尿病前期，最终发展为2型糖尿病。随着β细胞功能降低和高血糖恶化，疾病进展至所谓的终末期2型糖尿病(图2)。虽然用于识别这些临床状态的阈值并不反映潜在病理的变化，但这些阈值会用于做出治疗决定和确定对结局的预期。当干预在糖尿病前期开始时，潜在结果为糖尿病前期缓解或预防进展为显性糖尿病，而如果在2型糖尿病诊断后开始相同的干预，则结局可为糖尿病缓解或改善。当比较不同研究中不同干预措施的有效性时，这种区分是相关的，因为干预措施开始的阶段将是结局的关键决定因素。2型糖尿病缓解的术语有争议，没有标准的定义；因此，在如何定义这一终点方面，各研究之间存在相当大的差异。一个专家组在2009年建议将完全缓解定义为至少1年没有使用降糖药物的正常血糖【Diabetes Care 2009; 32: 2133–35】，但这一定义未被广泛使用，并提出了实施挑战，因为许多减轻体重的疗法也直接降低了葡萄糖；在这种情况下，血糖缓解可能更合适。2021年，ADA和EASD的专家组形成新的共识，国内同一时期也发布相关共识（可见公众号内链接：指南共识｜共识报告2021：2型糖尿病缓解的定义和解释（全文）**）
然而，几乎在所有疾病阶段，体重减轻的益处超出了血糖，包括改善代谢合并症【Diabetes Care 2015; 38: 1567–82；Cell Metab 2016; 23: 591–601】(图1)以及预防甚至逆转与糖尿病相关的微血管并发症，如慢性肾病【Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1565–74；JAMA Surg 2020; 155: e200420】。
针对2型糖尿病患者减重的强化生活方式干预
减重在2型糖尿病患者管理中的价值早已为人所知【BMJ 1973; 1: 577–78】。对综合生活方式干预的研究产生了关于血糖控制甚至2型糖尿病缓解的令人印象深刻的数据。DiRECT随机对照试验(RCT)评估在体重指数为27–45kg/m2的306例成年人和持续时间小于6年的2型糖尿病人中进行的强化饮食干预【Lancet 2018; 391: 541–51】。经过2年的随访，接受饮食干预的11%(149人中有17人)至少减少了15 kg，而常规护理对照组中为2%(149人中有3人)。在一项对272例有24个月数据的受试者进行的事后分析中，体重减轻至少15 kg的人中有70%(20人中有14人)的糖尿病缓解(即定义为停用降糖药物至少2个月后糖化血红蛋白[HbA1c]< 6 . 5%[< 48 mmol/mol]【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55.】。相比之下，体重减轻10 kg-15 kg的人中有60%(25人中有15人)，体重减轻5 kg-15kg的人中有29%(73人中有21人) ；2年时体重减轻少于5 kg(即自基线体重约100 kg)的参与者中有5%(154人中有8人)的糖尿病缓解。强化干预组中未从2型糖尿病缓解的患者HbA1c降低幅度仍较大，且比对照组需要的降糖药物更少。尽管此研究受限于仅纳入20%(1510人中有306人)经筛选的候选人以及随访期间干预参与者中近三分之一(150人中有48人)的失访， 但其相关性在于建立了体重减轻的幅度与从2型糖尿病缓解的可能性之间的强相关性，并表明体重减轻15%可导致大多数早期2型糖尿病患者的缓解【JAMA 2012; 308: 2489–96】。
前瞻性RCT研究随机将5145例2型糖尿病成年人分配到强化生活方式改变组(旨在减重7%)或常规护理组。经过4年的随访，强化生活方式组的受试者体重平均下降4.7%，而对照组为0.8%，但只有24人(即干预组为7%，对照组为2%)的HbA1c低于6.5%(< 48 mmol/mol)，这表明需要更大幅度的体重下降才能对2型糖尿病的病程产生有意义的影响。有意思的是，尽管在研究结束时(即大约10年的随访；干预组平均体重减轻6%,vs. 对照组3.5%)组间心血管事件的主要终点无显著差异【N Engl J Med 2013; 369: 145–54】，事后分析显示，第一年体重减轻至少10%的21%(4899人中有1013人)受试者在10年内发生心血管事件的风险比体重或体重增加稳定的受试者低21%【Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 913–21】。
此类研究支持在2型糖尿病的发病过程、糖尿病相关终点以及包括心血管事件在内的长期并发症方面减重10%以上的益处。他们还强调，生活方式干预的长期平均体重减轻量往往低于临床医生和患者的期望，很少有参与者(通常每10名参与者中有2名)对生活方式干预作出长期反应，即使得到有力支持【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55】。因此，十分之八的人需要额外干预才能显著减轻体重并维持体重。这些数字并不奇怪，因为肥胖不仅仅是不良生活方式的结果。
长期维持减重的挑战
肥胖是一种慢性疾病，伴有大脑皮质下区域水平的食欲调节障碍，其新出现的病理生理学有助于解释在卡路里减少的反应中促进体重恢复的反调节机制。节食诱导的体重减轻会引起许多生理变化，这些变化似乎阻碍了长期减轻体重所需的能量摄入的持续减少【Clin Sci (Lond) 2013; 124: 231–41；Obesity (Silver Spring) 2021; 29 (suppl 1): S9–24】。由此产生的进食欲望的增加和能量消耗的减少为体重恢复创造了理想的条件，特别是在促进肥胖的环境中(例如，容易获得低质量、高卡路里的快餐和减少体力活动)。
大多数生活方式干预措施在6个月内导致进行性体重减轻，随后在1-3年内达到平稳状态并恢复体重【J Am Diet Assoc 2007; 107: 1755–67】，持续监测、生活方式咨询和抗肥胖药物可延长体重减轻的维持时间【Int J Obes 2013; 37: 1443–51】。减少食欲的药物可部分抵消与节食引起的体重减轻相关的食欲增加和饱腹感受损，但与大多数慢性病管理技术一样，这些药物仅在使用时有效【JAMA 2021; 325: 1403–13；N Engl J Med 2010; 363: 245–56】。
应答中的个体间差异是另一个主要挑战，因为没有可靠的体重减轻或其随后对2型糖尿病效应的处理前预测因子。然而，一直有人观察到，2型糖尿病患者所有肥胖治疗导致的体重减轻少于非糖尿病患者。潜在原因尚不清楚，但可能的解释包括糖尿减少(从而热量损失)伴血糖控制改善、使用促进体重增加的合用药物(如磺脲类、胰岛素和β受体阻滞剂)以及易导致体重增加的遗传背景【Diabetologia 2018; 61: 265–72】。促进长期显著体重减轻的成功策略需要打断驱动肥胖的生物学机制。
减重手术
减重手术是一种成熟、有效的2型糖尿病患者肥胖治疗方法。它能降低血糖，并允许在手术后几天内减少使用降糖药物，有效地使高达75%的患者在短期至中期(即长达5年)【Diabetologia 2019; 62: 611–20】内以及37–51%的患者在长期(即长达20年)内实现2型糖尿病缓解【JAMA 2014; 311: 2297–304；N Engl J Med 2017;377: 1143–55】。几项将减重手术与最佳医疗照护模式进行比较的随机试验(表1)表明，减重手术可提高2型糖尿病缓解率，并从长远来看可改善血糖控制。此外，减重手术还可改善与肥胖相关的其他代谢合并症，如血压异常以及甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇的浓度。Roux-en-Y胃旁路术后平均体重减轻22%-37%，袖状胃切除术后为19%，而药物治疗组为1%-10%。
前瞻性观察性研究的12年随访显示，与非手术治疗组(总体重减轻2%)相比，Roux-en-Y胃旁路术导致持续的27%总体重减轻和较低的2型糖尿病发生率(手术组303人中有8人[3%]；非手术组348人中有89人[26%])【N Engl J Med 2017; 377:
1143–55】。在基线2型糖尿病患者中，51%(84人中有43人)在12年时仍处于缓解状态。长期观察研究和RCT还显示，2型糖尿病减重手术的下游获益远远超过血糖控制，包括在20年随访期间，早期慢性肾病得到缓解【JAMA Surg 2020; 155:
e200420】，微血管事件减少56%，大血管事件减少32%【JAMA 2014; 311: 2297–304】。几项匹配的队列研究还发现，2型糖尿病患者减重手术后主要不良心血管事件减少【Ann Transl Med 2020; 8 (suppl 1): S12；Am J
Cardiol 2011; 108: 1499–507.；J Am Heart Assoc 2017; 6:
e005126；JAMA 2019; 322: 1271–82】。在迄今随访时间最长的RCT， Mingrone等比较了2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路术和胆胰分流术与药物治疗的结果。10年时，手术干预组与药物干预组相比，体重持续下降两位数，微血管并发症的风险降低十倍以上，生活质量改善【Lancet 2021; 397: 293–304】。
体重减轻以及年龄、糖尿病持续时间和胰岛素使用是2型糖尿病缓解的最重要预测因素【Diabetes Care 2016; 39: 166–74】。在瑞典肥胖受试者研究中，体重指数降低超过15 kg/m2的受试者在整个队列(即手术组和对照组)中2年后的2型糖尿病缓解率为97%(210/217)，体重减轻10-14kg/m2的受试者为78%(755人中有589人)， 体重减轻1-9kg/m2者为60%(983人中有590人)，体重无变化(即< 1 kg/m2)者为20%(1247人中有249人)，体重增加者为11%(283人中有31人)【Diabetologia 2015; 58: 1448–53】。尽管体重减轻无论如何都强烈预示着代谢改善，但减重手术也可发挥独立于体重减轻的作用，诱导胃肠道释放激素的改变，以调节食欲，从而通过肠-脑轴影响进食行为，还可直接发挥降糖作用【Diabetes Care 2016; 39: 893–901.】。
国际糖尿病联合会和美国糖尿病协会的治疗流程中包括减重手术【Diabet Med 2011; 28: 628–42；Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S100–10】，但并非没有风险(图3)。此外，对于像2型糖尿病这样普遍的疾病，采用侵入性手术进行常规管理是不可行的。然而，从减重手术中学到的一个关键知识是，如果肥胖得到有效治疗，并且长期内体重减轻超过15%，那么代谢控制可以持续，代谢并发症(包括微血管和大血管并发症)可以预防。迄今为止，还没有非侵入性方法来复制这种效果，但这种情况正在迅速改变。
2型糖尿病与体重减轻相关的药物治疗
五种药物(即奥利司他、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽3.0 mg和司美格鲁肽2.4 mg)经全球一个或多个国家或地区监管机构批准用于慢性体重管理。此外，芬特明被批准用于短期(即最长3个月)，但其长期使用的风险效益概况并不乐观，尽管与大多数抗肥胖药物一样，一些人体重大幅下降【Obesity (Silver Spring) 2019; 27: 591–602.】。芬特明主要在美国被广泛处方，但尽管其被广泛使用，已发表的最长的芬特明安慰剂对照试验持续了36周【Int J Obes 2002; 26: 262–73】。奥利司他已被批准用于肥胖治疗20多年。其轻-中度的减重效果是由于摄入的脂肪吸收减少约30%【Diabetes Care 2002; 25: 1033–41】。
在过去的十年里，出现了几种中枢作用以减少饥饿或促进饱食的药物，包括安非他酮+纳曲酮【Diabetes Care 2013; 36: 4022–29】、芬特明+托吡酯【Lancet 2011; 377: 1341–52】、和GLP1R激动剂利拉鲁肽的组合【JAMA 2015; 314: 687–99】。这些类别没有公开的直接比较，但临床试验表明，平均而言，这些较新的药物促进2型糖尿病患者在12个月时较安慰剂减去的体重减轻3-7%(表2)。2016年的一项系统综述和荟萃分析(包括对2型糖尿病患者和非患者的研究)显示，在这些药物中，芬特明-托吡酯与体重减轻至少10%的几率最高相关(54%的受试者)。同时注意到了减重效果和不良事件概率之间的直接相关性。不同药物的不良反应性质不同(图3)，但在所有类别中，干预组的总体停药率低于安慰剂组【JAMA 2016; 315: 2424–34】。
Diabetes Care 2014; 37: 3309–16
根据STEP临床试验结果，美国FDA于2021年6月批准每周2.4mg司美格鲁肽用于慢性体重管理。在2型糖尿病的参与者中(n = 1210;STEP 2)【Lancet 2021; 397: 971–84】、每周皮下注射司美格鲁肽2.4 mg共68周，减去安慰剂后的体重减轻6.2%，HbA1c降低1.6%(17.5 mmol/mol；与安慰剂组的0.4% [4.1 mmol/mol]相比)，在基线水平为8.1% (65 mmol/mol)的68%(381人中有257人)受试者中达到HbA1c小于或等于6.5% (≤48 mmol/mol)。值得注意的是，平均体重减轻似乎低于无2型糖尿病的人(STEP 1，安慰剂减去第68周时的体重减轻12.4%)【JAMA 2016; 315: 2424–34】，但超过四分之一(388人中有100人[26%])的2型糖尿病参与者的平均体重减轻至少15%，而安慰剂组为3%(376人中有12人)【Lancet 2021; 397: 971–84】。
除这些肥胖药物治疗之外，2型糖尿病批准的12类降糖药物中有4类被认为能促进体重减轻:SGLT2抑制剂、GLP1R激动剂、双胍类(二甲双胍)和胰淀素类似物(普兰林肽)。在这些药物类别中观察到的2型糖尿病成人在6-12个月治疗期间的平均体重减轻幅度不大(即1.4-1.9kg，HbA1c降低0.4-0.9%)【BMJ 2021; 372: m4573；Diabetes Care 2003; 26: 784–90；Diabetes Obes Metab 2010; 12: 252–61】，但个体之间的应答差异较大。很少有可用药物之间的直接比较；然而，与其他相关的活性对照药物(包括艾塞那肽2 mg、卡格列净300 mg和利拉鲁肽1.2 mg)相比，每周皮下给药1 mg的司美格鲁肽似乎与体重和HbA1c的更大降低相关，减去安慰剂效应后的体重减轻约5%(即，除司美格鲁肽2.4 mg外，与被批准用于体重减轻适应症的大多数药物相似)，HbA1c的平均降低为1.4%(15 mmol/mol)【Diabetes Metab 2019; 45: 409–18】。此外， 在一项针对2型糖尿病伴心血管疾病或高心血管风险患者的上市前心血管结局研究中，司美格鲁肽 1.0mg(与安慰剂相比)与主要心脏不良事件的主要终点降低26%相关【N Engl J Med 2016; 375: 1834–44】。RCT的系统综述和网络荟萃分析报告，司美格鲁肽是降低体重的最有效药物(即所有剂量组体重平均降低11.41%)，其次是芬特明–托吡酯(即所有剂量组体重平均降低7.97%)，与其他减重药物相比，两种药物的总体风险相似。
许多可用的抗肥胖药和一些降糖药物可使体重减轻约5%，从而改善了与肥胖相关的并发症，且可用的药物均与改善心脏代谢风险特征相关【Gastroenterology 2018; 154: 1309–19.e7.】。然而，使用可用的药物治疗，只有少数人出现并维持了实质性改变2型糖尿病程所需的体重减轻，即使同时进行强化生活方式干预，在临床试验环境之外维持这些干预效果尤其困难。
肥胖症的药物治疗方法和在2型糖尿病的潜在作用
开发中的几种复制肠源性饱食激素作用的药物有可能改变当前的状况，使持续、大量体重减轻成为2型糖尿病患者治疗的一个现实考虑因素和主要目标。它们在2型糖尿病特别受欢迎，因为它们的额外降糖作用独立于体重。
双重和三重激动剂
具有双重和三重激动剂作用的单分子或多分子组合，将GLP1与GIP、胰高血糖素或两者相结合，旨在开发肠道肽对食物摄入的互补生物学作用，并模拟餐后几种肠道激素的内源性协调释放(即通过某些减重手术获得治疗益处的效应)。
Tirzepatide/替泽帕肽是一种新型的GLP1和GIP双重类似物，正在SURPASS 3期临床试验计划中对2型糖尿病患者进行每周皮下给药5 mg、10 mg和15 mg的研究。在二甲双胍基础上，所有三个剂量的Tirzepatide/替泽帕肽导致的体重下降幅度(即5 mg剂量导致7.6 kg [8.2%]体重下降，10 mg剂量导致9.3 kg [9.3%]体重下降，15 mg剂量导致11.2 kg [11.9%]体重下降)和HbA1c下降幅度(即5 mg剂量导致2.0%的下降，10 mg剂量导致2.2%的下降，15 mg剂量导致2.3%的下降)均超过司美格鲁肽 1.0mg(即， 5.7 kg [6.1%]体重减轻和1.9% HbA1c降低)【N Engl J Med 2021; 385: 503–15】。大多数受试者的HbA1c低于6.5%(< 48 mmol/mol；即，69–80%的参与者参加了Tirzepatide/替泽帕肽组，而64%的参与者参加了司美格鲁肽组)，这表明即使是在长期2型糖尿病的人群中，既往期望的治疗目标也正在变为现实(基线平均HbA1c为8±3%[67 mmol/mol]；2型糖尿病时间8.6年)。迄今为止，在所有报告的试验中观察到了同样令人印象深刻的结果【Lancet 2021; 398: 583–98；Lancet 2021; 398: 143–55】。
GLP1R和胰高血糖素受体(GCGR)激动剂联合用药旨在利用胰高血糖素和GLP1对饱腹感的影响，同时通过GLP1刺激胰岛素分泌来平衡胰高血糖素对肝葡萄糖的动员。迄今为止的结果令人失望【Diabetes Care 2021; 44: 1433–42】。在超重或肥胖患者和2型糖尿病接受二甲双胍单药治疗的患者中进行的一项cotadutide (一种具有平衡的GLP1R和GCGR激动剂双重活性的合成肽)2b期研究显示，最高剂量的cotadutide 300 mg平均体重减少5.0% (vs. 利拉鲁肽1.8 mg的3.3%和安慰剂组0.7%)，HbA1c减少1.2%(vs. 1.2%和0.5%)，39%的受试者HbA1c达到6.5%(< 48 mmol/mol)以下 (vs. 38%和11%);另一种GLP1R和GCGR双重激动剂(BI456906)已开始用于治疗2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎患者的2期临床试验(NCT04153929，NCT04667377，NCT04771273)。
胰淀素激动剂
与作用时间短且需要每天多次注射的普兰林肽相反，cagrilintide是一种每周皮下注射的胰淀素类似物，目前正在开发用于治疗肥胖。在一项为期26周的2期研究中，706例无2型糖尿病的患者被随机分配到cagrilintide 0.3–4.5mg组(5组接受不同剂量；n = 100–102/组)、利拉鲁肽3.0 mg (n=99)或安慰剂(n=101)组中，cagrilintide导致进行性、剂量依赖性体重减轻(到第26周尚未稳定下来)，且所有剂量组的体重减轻量均大于安慰剂组【Lancet】。此外，cagrilintide在4.5 mg剂量组的体重减轻量大于利拉鲁肽3.0 mg组(即10.8% vs. 9.0%)【Ann Intern Med 1993; 119: 722–26】。5%的受试者体重减轻10%以上，18.7%的受试者体重减轻15%以上。胃肠道疾病是最常见的不良事件。在一项剂量探索性1b期研究中，还评估了Cagrilintide与司美格鲁肽 2。4mg联用的情况。在最大剂量仅4周后，cagrilintide 2.4 mg和司美格鲁肽2.4 mg在20周时导致17.1%的体重减轻，相比之下，司美格鲁肽2.4mg+安慰剂的体重减轻9.8%【Lancet 2021; 397: 1736–48】。这种减轻幅度增加并未伴有耐受性恶化，表明这两种互补的作用机制可能可以在固定剂量产品中结合使用，以实现可能达到20–25%体重减轻的潜在相加性体重减轻。
新治疗框架:持续减重成为2型糖尿病（初始，和伴肥胖者）的主要治疗目标（之一）
基于对新选择的期待，是时候考虑将2型糖尿病患者（伴分胖）的治疗重点从目前的反应性葡萄糖中心治疗转移到解决肥胖问题上来了，肥胖是胰岛素抵抗的核心驱动力，也是β细胞功能衰竭的促成因素。
持续两位数的体重减轻可逆转2型糖尿病病理生理学基础的证据与治疗目标发生既往转变时预防心血管事件的证据处于相似的成熟水平。有专家认为，对于相当一部分2型糖尿病患者，达到并维持显著的体重减轻(理想情况下> 15%)应重新定位为初始主要治疗目标。减重的临床益处是连续的，但是减重至少15%更有可能中断2型糖尿病的病程。这一概念得到了DiRECT研究的支持，在该研究中，体重减轻至少15%的受试者达到了最佳2型糖尿病缓解【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55】。此外，无论采用何种技术，体重减轻超过15%时，减重手术的死亡率获益是明显的【N Engl J Med 2007; 357: 741–52】。对新型药物(如司美格鲁肽 2.4mg和tirzepatide 15.0 mg)的研究报告称，超过25%的2型糖尿病患者可轻易地减轻15%的体重，而且这种体重减轻与大多数患者的血糖控制接近正常化有关【Lancet 2021; 397: 971–84；N Engl J Med 2021; 385: 503–15；Lancet 2021; 398: 583–98；Lancet 2021; 398: 143–55】。
很多专家持有相同的观点，认为2型糖尿病患者减少脂肪组织可能有益，无论起始减少的数量如何。这一概念与降低2型糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇的基本原理相似，无论起始低密度脂蛋白浓度如何，其优势都是明显的。以体重为中心的2型糖尿病方法对2型糖尿病主要由胰岛素抵抗驱动的人群的益处最大；因此，这种方法应在该亚群中优先考虑。然而，在大多数2型糖尿病患者中，体重减轻可促进血糖控制和心血管风险因素的改善，因此，在大多数患者中，体重减轻应继续是2型糖尿病和心血管风险管理多层面方法的关键部分。将需要监测诱导显著体重减轻的方法，以确保利大于弊(图3)。
建议主要治疗目标应由主要2型糖尿病表型决定(表3)。需要承认，目前的工具不允许在临床实践中轻松检测脂肪组织病理学，体重指数并非预测患者将从显著减重中获益的金指标。这一挑战类似于试图区分1型和2型糖尿病型时所面临的挑战。尽管大多数患者会有明确的表型，但在一些患者中，分化并不直接，甚至不可能。在改进工具可用之前，建议对于似乎主要β细胞缺陷驱动型疾病的患者分组，宜主要关注降低血糖浓度。在2型糖尿病伴已确定动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，主要目标是降低进一步发生重大不良心血管事件的风险，因此，根据美国糖尿病协会、欧洲糖尿病研究协会和心脏病学会提出的当前治疗指南【Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S125–50.；Eur Heart J 2020; 41: 255–323；Circulation 2019; 140: e596–646】，应优先使用已知对心血管有益的SGLT2抑制剂或GLP1R激动剂。对于射血分数降低的心力衰竭患者或慢性肾病的患者，应遵循类似的方法，其中应将具有已证实益处的SGLT2抑制剂置于优先地位【Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40: 506–22】。大多数其他2型糖尿病患者将具有一种或多种胰岛素抵抗特征，与肥胖相关的糖尿病表型一致(不考虑体重指数)，并可能受益于以体重为中心的治疗方法。在肥胖病是2型糖尿病关键机制因素的人群中，显著特征是存在中心性肥胖、腰围增大、黑棘皮病、多处皮赘、高血压、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病，或(如有)高胰岛素血症的实验室证据。在该人群中，提出总体重减轻至少15%的治疗目标，其目的不仅仅是改善血糖，而是作为破坏2型糖尿病核心病理生理学的最有效方法，从而长期改变其病程并预防其相关代谢并发症。因此，在该亚群中，应优先考虑最有可能促进持续体重减轻的干预措施，其次是减少或预防2型糖尿病心血管并发症的药物治疗以及促进血糖控制的其他药物。如果需要额外的药物联合治疗来达到血糖目标，则应首选体重中性药物(即不促进体重增加的药物)。
年轻人或新诊断为2型糖尿病的人更可能被归入这一亚组患者，其中肥胖病是一个关键的机制特征，然而这种以体重为中心的方法的益处延伸至糖尿病持续时间更长的人群，因此，即使是长期2型糖尿病者也应予以考虑。
需要承认的是，没有随机研究显示与标准诊治相比，减重对2型糖尿病患者的心血管结局有好处。然而，越来越多的证据支持随着体重减轻大血管和微血管并发症减少。一些RCT已在二级分析中报告了这些终点【Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 801–09】，高质量前瞻性观察性研究也是如此【N Engl J Med 2017; 377: 1143–55】，如EPIC-Potsdam研究【Diabetologia 2021; 64: 814–25.】，该研究观察到，体重减轻与2型糖尿病患者微血管并发症减少相关，与基线体重指数无关。
正如增加心血管风险降低作为2型糖尿病和已确定的心血管或肾脏疾病患者的中心目标并不能替代优化血糖控制的需要一样【Lancet 2019; 393: 31–39；Circulation 2019; 139: 2022–31】，重要的是要强调，新的以体重为中心的目标不会排斥血糖控制的平行目标，也不会替代其他循证策略来降低2型糖尿病微血管和大血管并发症的风险。虽然在大多数情况下，通过两位数减重治疗肥胖将改善血糖，但应增加进一步的降糖策略，以最大限度地降低微血管风险，如果减重未能达到血糖目标，可按顺序进行，如果有临床紧迫性，可同时进行。在所有患者中，即使是达到血糖目标或糖尿病缓解的患者，微血管和大血管并发症的风险应继续根据现有证据进行综合管理。因此，肥胖症的治疗不是竞争性目标，而是现有治疗目标的补充。然而，将重点转移到将减重作为优先事项非常重要，因为这是一种积极主动的方法，可解决2型糖尿病发病过程中的一个关键驱动因素，其益处远远超过仅降低血糖。
将持续减重作为主要治疗目标的实践考虑事项
在重新定义2型糖尿病患者的治疗目标时，将重点放在持续减重上，这是需要考虑的重要因素。
首先，应通过更新治疗指南来推动该倡议，不仅纳入生活方式干预、药物治疗和减重手术导致两位数体重减轻后2型糖尿病缓解的新证据，还应特别关注实质性持续体重减轻，将其作为2型糖尿病患者的主要治疗目标，取代长期以来对血糖控制的单一关注。
其次，公共和私人支付方应该投资于该领域，从长远来看，通过将昂贵的下游代谢并发症降至最低来提高经济价值。在健康经济评估或健康技术评估期间用于计算效用收益的健康经济模型应进行调整，以将价值分配给10%、15%和20%的体重减轻，因为这些目标现在已经开始变得更容易获得（比如药物）。大幅减重的长期广泛健康益处应能抵消甚至超过有效减重干预所需的前期投资。
第三，监管者和支付方应该避免在批准途径、药物报销以及为肥胖伴2型糖尿病患者提供诊治之间武断的分离孤立二者。这两种疾病有着错综复杂的联系，必须认识到，对2型糖尿病患者而言，上游干预减重是最有效的治疗方法。因此，成熟和新兴的抗肥胖药在2型糖尿病患者的管理中有着至关重要的作用，尤其是对血糖有非体重依赖性益处的患者。众所周知，慢性疾病，如2型糖尿病、高血压和高脂血症，不太可能通过单一药物治疗成功。具有互补作用机制的药物组合通常比最大单一治疗更有效，且具有更少的剂量限制性不良作用。这一概念也应适用于肥胖管理，并且已经通过几种可用的组合产品和更多正在开发的产品得到了证明。
第四，应确保公平获得有效干预措施，以避免医疗保健差距扩大。2型糖尿病、肥胖症及其使人虚弱的并发症影响所有社会经济环境和地区的人们。尽管肥胖症及其代谢后果之间的关系存在民族和种族差异，但所有2型糖尿病伴肥胖症亚组都可能受益于有效治疗。因此，确保这些选择不仅限于高收入人群至关重要。
最后，实践管理应重新关注有效纳入体重管理，以治疗2型糖尿病患者。医务人员，尤其是日常管理糖尿病的医务人员，应接受肥胖管理各方面的培训并具有丰富经验。支持人员应接受培训，以支持患者完成减重之旅，且实践应考虑是否需要专业人员来提供所提议新治疗策略的教育部分。由于关于肥胖和体重调节的科学知识是新的，并且自1994年发现瘦素以来发展迅速，许多医务人员可能不熟悉肥胖科学，甚至不熟悉将肥胖作为一种慢性病对待。2型糖尿病伴肥胖症者已经习惯于普遍持有的观点，即这些疾病是由自身引发的，只需少吃点东西，多做运动就可以进行治疗。因此，他们可能不愿意寻求医务人员的帮助，因为他们错误地认为减重完全是他们自己的责任，或者他们恐惧因为遇到困难而受到责备。此外，直到2021年为止，如果不进行减重手术，减重并保持减重15%或以上是不现实的；因此，许多医务人员和患者可能仍然从治疗虚无主义的观点看待肥胖治疗，这将需要随着治疗选择的进展而更新和新治疗方法真正进入临床，以使显著的体重减轻成为可实现的目标；而这一点在2021年之后将有很大改观。
当前的现状是，许多2型糖尿病患者可能没有意愿使用饮食干预、药物或手术来治疗肥胖。此外，即使是诸如手术等干预措施受到高度追捧，当仍然很难扩大规模，惠及所有可能受益的人。减重手术的主要贡献之一是表明，导致大量持久体重减轻的策略可以中断2型糖尿病的病程，从而推动开发更有效的非侵入性干预措施。随着这些治疗方法的普及，患者将有更多的选择。只有当临床社区接受大幅减重作为2型糖尿病患者有效治疗的循证理念时，才会向他们提供这些替代方案。
结论
现在正是需要考虑将大幅(即两位数)减重作为许多2型糖尿病患者治疗的主要目标的时候；而在一些主要国家或地区的指南或标准中已经开始体现这一点。这种方法将解决2型糖尿病过程的病理生理学；认识到脂肪组织病理学是肥胖症、2型糖尿病和心血管疾病的连续统一体的关键潜在驱动因素；并获得远远超过血糖的代谢益处。
治疗目标的这种变化将认识到肥胖是一种具有可逆性合并症的疾病，需要改变临床诊治。
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