The Lancet 2014
男性性腺功能低下
第三部分
治疗和睾酮
睾酮替代治疗
Testosterone-replacement therapy
睾酮替代治疗应该只针对那些已经确诊为性腺功能减退症的男性。治疗的目标是建立和维持第二性征、性功能、身体组成和生活质量。睾酮替代治疗禁用于患有激素反应性肿瘤的男性，例如前列腺癌或乳腺癌（Panel 3）。在开始睾酮替代治疗之前，对有前列腺异常（如直肠指检异常或前列腺特异性抗原浓度异常）的男性应进一步评估。虽然睾酮已经在非随机研究中尝试给予患有前列腺癌的男性处方，但目前没有随机试验支持这样的建议。睾酮替代治疗可以加重红细胞增多症，以及未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停和未控制的充血性心力衰竭。
Panel 3：睾酮替代治疗的禁忌证
前列腺癌
乳腺癌
前列腺检查发现小结节或硬结（除非活检阴性）
前列腺特异性抗原（PSA）>4.0μg/L.或者高危人群（非裔美国人、前列腺癌患者的一级亲属）PSA>3.0μg/L除外泌尿外科评价阴性
红细胞压积>50%
未治疗的睡眠呼吸暂停
未控制的充血性心力衰竭
有几种制剂可用于睾酮替代治疗。因此，应与患者讨论各自的利弊（表2）。虽然血清中的目标睾酮浓度可能是个体化的，但通常目标应该是达到当地实验室提供的正常范围中线附近。
表2：睾酮替代治疗（TRT）方案
注射治疗
Injectable treatments
酯类 Esters
睾酮酯已经使用了几十年。庚酸睾酮（testosterone enantate）和环戊丙酸酯（cipionate）的动力学相似，而丙酸睾酮（testosterone propionate）的半衰期较短。欧洲上市一种超长效注射酯类，十一酸睾酮（testosterone undecylate），尚未在美国批准用于临床。在睾酮分子17β-羟基位置处的酯化减慢了其从骨骼肌中的油性注射部位释放到亲水性部位。在肌内注射200mg庚酸睾酮（testosterone enantate）或者环戊丙酸酯（cipionate）后，血清中的睾酮浓度在24-48小时内上升到超生理范围的水平，并在2周内逐渐下降到低于正常范围水平。这种药代动力学变异可能导致患者情绪、性欲和能量水平的波动。每周100mg剂量可以达到生理浓度，但每月需要注射四次。一次注射睾酮十一烷基酯（testosterone undecylate）可将血清中的睾酮浓度维持在正常范围内，持续10-12周，波动程度较小（CK注，欧洲的十一酸睾酮制剂单次注射剂量达到1000mg）。然而，该药物在给药时有大量油剂，这可能在注射后引起疼痛。需要注意的是一些患者在注射后立即报告了一种短暂的咳嗽，可能是继发于油脂栓塞。
微丸 Pellets
通过外科手术将结晶睾酮微丸插入皮下组织。 每个200毫克植入体每天通过表面侵蚀释放1.3毫克睾酮。 起始剂量为800毫克，可将睾酮浓度维持在正常范围内长达6个月。插入部位的自发挤压、感染和纤维化是不利因素。
透皮治疗
Transdermal treatments
贴剂 Patches
将含有2或4mg睾酮的透皮贴剂用于非阴囊皮肤上。在4-12小时后，血清中的甾酮和雌二醇浓度达到中等正常范围，并实现双氢睾酮的生理浓度。在一些男性中，一个4mg贴剂可能不足以提高睾酮浓度，可能需要更高的剂量。贴剂与皮肤刺激的高发生率（19-66％）相关，导致约5-10％的患者停药。在应用部位用0.1％曲安奈德乳膏（triamcinolone cream）预处理可降低刺激风险且不影响睾酮吸收。
凝胶 Gels
两种透皮凝胶可商购获得。 5g的1％凝胶含有50mg睾酮，并可24小时将5mg睾酮递送到循环中。每日5-10克的凝胶可以使血清睾酮浓度至中等范围；大约25％的患者每天需要超过5克才能达到目标睾酮浓度。其中一种凝胶可用于计量泵（metered pump，喷剂装置）。每次分配1.25g凝胶，这导致剂量滴定更灵活。也有该凝胶的浓缩制剂（1.62％）。另一种凝胶已在美国上市，起始剂量为每日40毫克（最大剂量70毫克），但其他国家尚未提供。
已报道了在接受透皮凝胶的个体自身和个体之间血清中睾酮浓度的显着变化，因此需要对睾酮浓度进行随访测量。 7-10％的男性报告皮肤过敏。通过直接皮肤接触将睾酮转移给伴侣或儿童是另一种可能风险。在儿童报告早熟性假性青春期病例后，美国食品和药物管理局发布了一个黑箱（black-box）警告。在欧洲和澳大利亚，也在使用双氢睾酮凝胶。
腋下溶液 Axillary solution
北美和澳大利亚已经批准了一种不含香料的乙醇基2％局部睾酮溶液。它用于腋窝。起始剂量为每天60毫克睾酮，最大推荐剂量为每日120毫克。该解决方案采用计量泵（metered pump），每次1.5 mL含有30 mg睾酮。每天60毫克剂量，约85％的患者血清中的睾酮浓度达到正常范围。 5-7％的患者出现皮肤刺激症状。
口服制剂
Oral treatments
口含片 Buccal tablets
生物粘附（Bioadhesive），应用于颊粘膜的生物粘附性控释片剂可将血清中的睾酮浓度提高到正常范围。这种片剂置于切牙上方牙龈的凹陷处。睾酮在通过颊粘膜吸收后释放到体循环中，因此绕过第一次肝脏代谢。在30分钟内达到峰值浓度。每日两次，牙龈刺激、味觉改变和对颊粘膜的粘附性差是这种治疗的不利之处。
丸剂 Pills
口服睾酮十一烷基酯虽然在美国不可用，但已在世界其他地方使用多年。当用填充有油酸的胶囊给药时，十一烷基睾酮通过淋巴系统被吸收到体循环中并绕过第一次肝脏代谢。服用时应注意在饭后立即服用口服睾酮十一烷基酯以使淋巴吸收。用含有约19g脂质的膳食服用的药丸足以提高血清中的睾酮浓度。血清中双氢睾酮与睾酮的比例增加、每天多次给药，以及睾酮浓度的变化大是该治疗的缺点。
终末器官效应
End-organ effects
睾酮在各种器官系统上发挥广泛的作用。本节总结在各主要系统中睾酮的有益作用。虽然这里讨论的大多数研究都招募的是患有性腺功能减退症的男性，但部分研究是在60岁以上的迟发型性腺功能减退症（late-onset hypogonadism）患者中进行的评估，此特殊情况将额外详细说明。
性功能 Sexual function
睾酮替代治疗影响性欲、性思维和对相关刺激的关注。治疗还会增加夜间勃起的频率和持续时间，并改善勃起功能。在诊断时血清中睾酮浓度低于10.4 nmol/L的男性一般治疗反应要优于睾酮更高浓度的男性。一项荟萃分析显示，基线血清睾酮浓度低于12.0 nmol/L的男性，睾酮替代治疗改善了性动机、成功的性交数量、勃起功能评分和总体性满意度，而在性腺功能正常的症状性患者 （eugonadal men）中未见效果。与此相反，另一项荟萃分析发现，睾酮替代治疗并未改善整体性满意度。对于年龄超过60岁的迟发性性腺功能减退症患者，血清中的睾酮浓度与勃起功能并不强烈相关，这表明其症状可能源于其他原因。与勃起功能不一致的结果相比，人们已经观察到的睾酮替代治疗对性欲的积极影响较为一致。一些小型试验显示，对单独使用磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效（治疗抵抗）男性，联合睾酮替代治疗和磷酸二酯酶-5抑制剂可获益。然而，在随后的大型随机对照试验中，当将睾酮替代治疗添加至最佳剂量的西地那非时，却没有看到额外的益处。
骨 Bone
与对照组相比，性腺功能减退的男性骨皮质和脊柱骨密度降低。对明确有性腺功能减退症的男性进行的小型研究表明，睾酮替代治疗分别与脊柱和髋骨密度增加5-8％和4％相关，24个月后有最大改善。同时，显示了小梁微结构的改进。一项荟萃分析显示，肌肉注射但非透皮睾酮替代治疗，增加了腰椎骨密度，但对股骨颈的影响尚无定论。用肌肉注射制剂实现血清中较高浓度的睾酮可以解释这种观察结果。没有试验评估睾酮替代治疗对发生骨折风险的影响。
身体组分，肌肉力量和生理机能
Body composition, muscle strength, and physical function
睾酮替代治疗与增加非脂肪质量（fat-free mass）和减少脂肪量有关。在一些研究中，瘦体重（lean mass）的改善已转化为肌肉力量的改善，尽管其他研究尚未证实这些研究结果。荟萃分析显示，睾酮替代治疗导致瘦体重增加1.6 kg，脂肪量减少1.6 kg，改善下肢和优势臂力量。对60岁以上迟发性性腺功能减退的体弱男性研究，已经报道了身体生理功能在某些方面的改善。
生活质量和情绪 Quality of life and mood
睾酮替代治疗对生活质量的作用仍不清楚。一些研究报道了生活质量的生理功能领域的改善，但其他研究报告没有获益。一些研究显示情绪、活力和健康状况有所改善。在荟萃分析中，睾酮替代治疗可使抑郁评分比安慰剂获得更大改善。
认知 Cognition
睾酮替代治疗是否会影响认知仍然不明确，因为大多数相关试验都很小，结果好坏参半。在60岁以上患有迟发性性腺功能减退症的男性接受治疗后，已经观察到空间和言语记忆的改善。后者主要受睾酮向雌二醇的芳香化影响。对患有认知功能障碍的男性进行的短期治疗研究显示，睾酮替代治疗可改善空间记忆，但另一项研究显示，上述生理性睾酮浓度对认知功能产生负面影响。局部脑血流量增加（对记忆和注意力至关重要的区域）与内源性游离睾酮浓度有关，推测睾酮通过这种机制获得认知改善。
胰岛素敏感性和糖尿病
Insulin sensitivity and diabetes
睾酮浓度低与胰岛素抵抗和糖尿病相关，其在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者中比在未接受该治疗的患者中更普遍。尽管一些试验研究了睾酮替代治疗对胰岛素敏感性和糖尿病的影响，但类似的研究均样本浪小并且结果不一致。在患有2型糖尿病、代谢综合征或兼有的男性中，2％凝胶的睾酮替代治疗的大型试验结果显示，胰岛素敏感性稍有改善，但糖化血红蛋白A1c水平没有改善。在另一项使用凝胶的研究中，接受睾酮替代治疗的男性糖化血红蛋白A1c或胰岛素敏感性均未见改善。根据现有数据，谨慎的做法是，不要仅为了改善代谢控制而开始对糖尿病男性进行睾丸激素治疗，尤其是这些患者没有表现出性腺功能减退的迹象和症状需谨慎。
不良反应和治疗监测
Adverse eff ects and treatment monitoring
各制剂的不良反应总结在前述表2中，治疗期间的评估方法如表3所示。不同器官系统的不良反应在下面讨论。
表3：睾酮替代治疗的监测方法
红细胞增多症 Erythrocytosis
红细胞增多症是与睾酮替代治疗相关的最常见的不良事件。研究中随机分配到睾酮的男性比接受安慰剂的男性更容易发生红细胞增多症。这种疾病在接受肌内注射的男性比在其他途径治疗中更常见，而在60岁以上的男性中，可能是由于睾酮清除下降。睾酮替代治疗通常导致血细胞比容平均增加3.18％。注射途径导致的红细胞增多的几率高于透皮给药（44％对15％），可能是因为前者可以获得更高的血清睾酮浓度。目前尚不清楚患有慢性阻塞性肺病或阻塞性睡眠呼吸暂停的合并症（如慢性阻塞性肺病或阻塞性睡眠呼吸暂停）的男性患红细胞增多症的风险是否更大。睾酮通过红细胞生成素、骨髓刺激和抑制hepcidin来促进红细胞生成，hepcidin是一种调节蛋白，其被抑制可提高铁的利用率。血细胞比容增加导致神经闭塞事件的风险增加的切点尚不清楚，但在进行睾酮替代治疗的男性中已有相关的报道。如果血细胞比容高于50％，需要进一步评估，否则不应开始睾酮替代治疗。如果在治疗期间血细胞比容升高至超过54％，应停止治疗（或者可以进行放血治疗Phlebotomy），并且应排除导致缺氧的疾病。一旦血细胞比容正常化，可以考虑以较低剂量重新开始治疗。
前列腺 Prostate
前列腺是雄激素依赖性组织，但流行病学研究表明内源性睾酮浓度与前列腺癌风险之间并没有一致的关系。不少60岁以上的男性都患有前列腺癌的微观病灶，因此，理论上需要注意睾酮替代治疗可以刺激这些临床休眠肿瘤的生长。对于有轻度至中度下尿路症状的良性前列腺肥大的男性，可以安全地给予睾酮，但对于有严重下尿路症状的男性，需要仔细监测，因为即使前列腺体积的少量增加也会加剧阻塞性症状。
在性腺功能减退的男性中，前列腺小，因此，在睾酮替代治疗期间，前列腺特异性抗原的浓度预期会增加。因为前列腺活检通常由前列腺特异性抗原浓度的这种增加而引发，所以服用睾酮替代治疗的男性比接受安慰剂治疗的男性更有可能接受前列腺活检。另外，前列腺特异性抗原的浓度随着时间的而波动，原因可能检测的批间变异性、年龄效应和亚临床前列腺炎，这种增加并不总是表明潜在的恶性疾病。一项荟萃分析显示，接受睾酮替代治疗的男性联合前列腺事件发生率较高（主要是因为前列腺特异性抗原增加和前列腺活检），但前列腺癌发病率与接受安慰剂治疗的男性没有差异。在60岁以上男性睾酮替代治疗的36个月试验中，安慰剂组和治疗组血清中前列腺特异性抗原浓度的变化没有显着差异。
在睾酮替代治疗期间，性腺功能减退男性中前列腺特异性抗原浓度的增量通常低于0.5μg/ L，因此在3-6个月内增加大于1.0μg/ L的增量被认为是不寻常的。在一项调查非那雄胺治疗良性前列腺肥大的大型试验的安慰剂组中，3-6个月前列腺特异性抗原浓度变化的90％置信区间CI为1.4μg/ L。有人建议在任何12个月内这种程度的改变应进一步评估。当前列腺特异性抗原浓度的连续测量可用超过2年时，前列腺特异性抗原变化速度可能对评估有用。每年超过0.4μg/ L的变化速度需要进行评估。目前缺乏大规模的长期干预试验，以明确解决前列腺安全问题。
心血管 Cardiovascular
与心血管系统相关的睾酮治疗的长期安全性仍然不确定，因为缺乏有充分说服力的试验研究针对睾酮对心血管事件的影响。几十年来，睾酮替代治疗被认为会增加心脏病的风险，这一理论主要基于运动员服用合成代谢类固醇的心脏事件的总体报告。流行病学研究显示睾酮浓度与心血管疾病和死亡率之间呈负相关关。之前的一项荟萃分析显示，随机接受睾酮治疗的男性患心血管事件的可能性几乎是接受安慰剂治疗的患者的两倍。同一期杂志因包括了另一项随机试验（TOM trial）的发表而引起了进一步的关注，该随机实验中由于睾酮治疗组心血管事件增加而提前停止。然而，该试验中的男性年龄超过65岁，并且在基线时患有潜在的心血管疾病。不包括TOM trial的对照试验的荟萃分析并未证实先前荟萃分析的结果。对患有稳定性心绞痛和充血性心力衰竭的男性进行的睾丸激素治疗的小型短期研究却显示出一些获益。仍需要大型的、足够说服力的对照试验中特别研究睾酮替代治疗的心血管安全性。
血脂 Lipids
雄激素给药对血浆脂质的影响，因剂量、给药途径以及雄激素是否可以被芳香化而不同。口服给药和非芳香族雄激素一直与HDL胆固醇降低有关，而用睾酮（芳香化）治疗与HDL-胆固醇浓度没有或仅有轻微降低有关。睾酮替代治疗对总胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯浓度的影响是混杂的。
睡眠呼吸暂停 Sleep apnoea
阻塞性睡眠呼吸暂停和睾酮替代治疗之间的关联，源于个案报道和使用超生理剂量的肌内注射睾酮的小型研究。由于上气道尺寸不会改变，因此认为睾酮可以影响呼吸中枢。需要更多的研究，但与此同时，在未经治疗的严重阻塞性睡眠呼吸暂停的男性中开始睾丸激素替代治疗似乎是明智的。
其他影响 Other effects
外源性睾酮是一种有效的避孕药，因为它抑制精子发生。在睾酮替代治疗开始应用于睾酮浓度略低且计划在不久的将来开始组建家庭的男性之前，这个效果值得考虑。在应用肌肉注射制剂的年轻男性中经常遇到痤疮和增加的皮脂产生。在服用口服17-α-烷基化雄激素的男性中可见肝脏毒性效应，如肝炎性紫癜和腺瘤，这些药物不应用于治疗性腺功能减退症。
结论
Conclusions
在过去的二十年中，在男性性腺功能减退症的诊断和治疗方面取得了重要进展。这些进展包括发现性腺机能减退的新遗传病因、敏感的睾酮测定的可用性、以及方便和产生生理浓度的睾酮替代治疗的研发。虽然在器质性性腺功能减退的年轻男性中，睾酮替代治疗的获益超过风险，但治疗的长期疗效和风险，特别是对60岁以上患有病理性性腺功能减退症的男性的前列腺和心血管系统的带来的风险仍然不清楚。这些特征构成了未来十年的挑战，只有通过大型对照试验才能克服这些挑战。
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