CK注：重组IGF-1（rhIGF-1）因在某些罕见病中的重要治疗作用，在国内已经进入快速审批通道，将很快进入国内，具体可见：
生长激素对于生长激素缺乏性的矮小最有效果，一些生长激素不缺乏的矮小可能效果差一些；而对于生长激素作用障碍、或IGF-1生成障碍的患者，生长激素治疗无效。比如Laron syndrome，本文同期转发国家版Laron综合征指南。
关于生长激素的更多信息，可见“身高性腺MDT”板块。
2016PES指南
儿童和青少年的生长激素(GH)
和IGF1治疗指南
已有内容：
01 指南制定方法和原则
专题工作组成员
指南工作组由来自美国和加拿大的7名儿科内分泌学家和1名儿科生物伦理学家组成。 PES董事会批准在项目开始之前根据社会的利益冲突审查政策（可从PES行政办公室获得）任命每个工作组成员。完整的冲突披露表格可通过PES管理公司Degnon Associates Inc.获得。 PES为2013年5月华盛顿特区所有工作组成员参加的为期一天的会议提供资金; 为PES成员（即内分泌学家）报销一晚酒店住宿的费用，而生物伦理学家则报销酒店加旅行费用，并在会议期间为所有参会专家提供午餐。大多数工作是通过定期电话会议和电子邮件完成的。专家组成员的指导工作未从PES或任何商业实体获得任何其他报酬。GRADE工作组的一名成员，通过电话参加为期一天的会议，并在整个写作过程中担任顾问。
文献综述与证据分级
已经起草并修订了关于GHD-ISS-PIGFD患者临床管理的一系列关键问题，直到PES董事会批准。招募约翰霍普金斯大学医学院的医学信息员，以协助进行适当的搜索词生成、全面的数据库查询和参考文献管理。 PubMed，Embase和Cochrane图书馆数据库使用术语“生长激素”、“胰岛素样生长因子-I”以及同义词及其商品名称进行查询，检索结果限制词：英语、人类、所有儿童0- 18岁，1985年至今发表。专题小组成员创建了全面的同义搜索术语列表，以捕获与关键问题密切相关的所有研究。该检索排除了垂体来源生长激素的研究，因为它们对当代临床医生的外部效度很差（当前已不用垂体来源生长激素）。检索总共约15,000篇文献，并生成基于网络的结果参考数据库（RefWorks-COS，Bethesda，MD，USA）。大约有6,300篇文献是主要针对GHD或PIGFD的。
每个关键问题都分配了1名主要评价人员和1名二次评价人员，他们进行了两阶段评价。主要评价根据标题和摘要判断主题相关性，对所收集的关键问题进行排序，以便进一步纳入或排除。主要评价排除的摘要由二次评价重新审核，以确保包括所有适当的研究。在第二阶段，主要评价人将研究设计和全文的结果提炼为证据审查电子表格，包括他们对个别研究的适用性和偏倚风险的评估。然后，二次评价人员将评论添加到主要审核人员的电子表格中，独立评估每篇论文的内部和外部有效性。在审查论文的参考书目中发现的其他相关研究，但在数据库中无意中被忽略的，也会纳入进行类似的审查。 还在ClinicalTrials.gov搜索了可能影响证据考虑的正在进行的研究；FDA不良事件报告补充了安全性数据。
2位评审员对全部证据进行了评分，并根据GRADE系统确定了关键问题的推荐建议。简而言之，证据质量被判定为：
非常低（⚫⚪⚪⚪），
低（⚫⚫⚪⚪），
中等（⚫⚫⚫⚪）或
高（⚫⚫⚫⚫），
反映了评价人员根据GRADE指南的证据质量评估。
建议被评估为强（用“我们推荐”表示）或有条件（用“我们建议”表示）。根据GRADE指南，强烈建议（推荐）反映了这样的信心：提供此类诊治将使患者获得更多好处而不是伤害；而有条件的建议（建议）则需要更加个体化地考虑针对特定患者的风险 - 收益评估。有时，工作组发表的声明被标记为“未评级的良好实践声明”。这些声明是没有直接支持证据的建议，这些通常是无需证据的，并且在指南中包含强调诊治的某些方面非常重要，例如提供患者咨询和教育。
在面对面的工作组会议上，每位主要评价人员都提供了关键问题的推荐建议和证据等级，并附有支持证据摘要。随后进行了讨论，直到工作组达成共识，共识定义为8个成员中至少有6个同意该建议为强或弱。每个讨论都保留了注释，因此主要的反对意见也可以包含在指南中，这些意见是根据工作组会议的结果编写的。在出席会议后通过电话会议和电子邮件进行进一步审议，以确定最终建议。
指导原则
在评价公布的证据之前，工作组制定了一套指导原则，以使所有评价人员采用方法标准化进行个体评价。疗效主要选择AH作为主要结局指标。如缺乏AH数据，则考虑了替代性短期结局指标，例如生长速度、身高z分数的变化或预测身高的变化，但不构成推荐的基础。这是因为短期结局是动态的，并且不能可靠地预测许多儿童的AH；在异质性治疗人群中存在广泛的个体差异，并且根据所使用的方法，预测AH的变化等结果显著不同。为了比较不同GHD研究的AH数据，直接使用或根据现有数据计算后（AH SDS-中亲高度[父母平均身高midparental height，MPH] SDS）作为比较参数。 MPH SDS计算公式因研究而异，因此，如研究已有MPH SDS，则直接使用研究报告中的MPH SDS。由于ISS群体的异质性（家族性身材矮小和非家族性身材矮小），为了比较不同ISS研究的AH数据，会使用参数（AH SDS减去基线HtSDS）。 参数（AH SDS - MPH SDS）不用于ISS，是因为如果父母中的一方或双方都有未确诊病情，MPH可能无法反映遗传潜力。使用预测AH的研究被排除在外，因为GH对HtSDS的短期影响，可能会高估AH的[7]，尤其是高剂量时。
工作组的价值观和偏好是一致的，因为预防伤害是制定推荐力度的最大因素。因此，该指南描述了一种治疗GHD-ISS-PIGFD患者的保守方法，仅建议那些具有足够质量支持证据并尽量减少患者潜在风险的实践。本文件中的建议是使用现有文献作出的；未来的研究可能会提供与建议相矛盾或支持的证据。因此，工作组建议将这些推荐意见应用于临床实践中的同时，要考虑到新文献以及每个患者的风险和益处。
推荐
1. GH治疗GHD的疗效
1.1. 我们推荐使用GH来使患有GHD儿童和青少年的AH（成人身高）正常化，并避免极度矮小。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚫）
1.2. 我们建议无需在GH治疗的儿童和青少年中进行常规心脏检查、双能X射线吸收测定（DXA）以及血脂检测。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
2. GHD的诊断和评估
2.1. 诊断GHD不需要GH激发试验的条件：
值得注意的是，对于不符合以下标准但仍具有较高怀疑指数的患者，可通过常规方法诊断GHD。
2.1.1. 我们建议在同时满足以下三种条件的患者，无需进行GH激发试验即可建立GHD诊断：（有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
生长学(auxological)标准，
下丘脑 - 垂体缺陷（如主要先天性畸形[异位垂体后叶和垂体发育异常伴异常垂体柄]，肿瘤或照射），
至少一种额外的垂体激素缺乏。
2.1.2. 我们建议在先天性垂体功能减退症引起的GHD可以具备以下条件时无需正式的GH继发试验即可诊断：新生儿低血糖但GH浓度未达到5μg/ L以上，并且缺乏至少一种额外垂体激素和/或经典的影像三联征（异位垂体后垂体和垂体发育不全伴有异常梗）。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
技术备注：自发性低血糖时仅仅单独依据GH浓度低，不足以诊断GHD。
2.2. GH激发试验
2.2.1. 我们推荐不要依赖GH激发试验结果作为GHD的唯一诊断标准。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚫）
技术备注：激发试验中如GH峰值水平极低，则符合严重GHD，并且预期具有此类结果的患者将从GH治疗中获益。然而，区分正常和部分性GHD的试验结果阈值尚未很好的确定。
技术备注：鉴于大量健康、正常成长的儿童检测结低于可接受的限度，需要对两种不同的激发试验反应不足才可诊断GHD。虽然组合测试在不同的时间可能会产生不同的结果，但没有证据表明不能在同一天顺序执行这两项测试。
技术备注：肥胖或超重个体的GH对GH激发测试反应迟钝，峰值随着体重指数（BMI）的增加而降低。与成人不同，如何针对儿童诊断标准的肥胖依赖性（进行）修改尚未明确。
2.2.2. 鉴于GH检测方法之间存在较大差异，我们推荐机构要求实验室使用生长激素标准---IRP IS 98 / 574,22k rhGH同种型，按照2006年和2011年的共识声明以及已发布的可换算标准提供统一的GH检测。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚫）
2.2.3. 我们建议在11岁以上的青春期前男孩和10岁以上的青春期前女孩，预测AH（成人身高）在参考人群的平均值-2SD以内的患儿，在进行激发GH检测之前，给予性腺激素，以防止对体质性生长和青春期迟缓的儿童进行不必要的GH治疗。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
技术备注：男孩有较好的证据支持；女孩靠证据推断。
技术备注：男孩和女孩的合理方法是在测试前的2个晚上每晚口服2毫克（体重<20kg 给予1mg）的β-雌二醇（不是乙炔雌二醇）。或者，男孩可以提前用肌内（注射）睾酮（在测试前1周给予50-100mg长效制剂）。
技术备注：此建议适用于未接受过GH治疗的患者;它不适用于追溯已经接受GH治疗的患者。
2.3. 检测自发GH分泌（随机GH）
2.3.1. 我们建议在临床环境中不要使用自发GH分泌来诊断GHD。 （强烈推荐，⚫⚫⚪⚪）
3. GHD患者的GH治疗剂量
3.1. 我们推荐在GHD患儿中使用基于体重或体表面积（BSA）的GH给药。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚪）
技术备注：我们无法就基于IGF-I提出剂量建议，因为没有使用此方法的AH（成人身高）数据。应用IGF-1似乎是合乎逻辑的，但尚未建立可以优化AH增益、潜在风险和成本之间平衡的目标IGF-I水平。
3.2. 我们推荐初始GH剂量为0.16-0.24 mg / kg /周（22-35μg/ kg /天），随后给药个体化。 （强烈推荐，⚫⚫⚪⚪）
技术备注：有些患者可能需要更高的剂量。
3.3. 我们建议检测血清IGF-I水平作为监测依从性，以及响应GH剂量变化的IGF-1浓度的指标。如果血清IGF-I水平高于实验室定义的患者年龄或青春期阶段的正常范围，我们建议降低GH剂量。 （有条件的推荐，⚫⚪⚪⚪）
3.4. 青春期期间，我们建议每位GHD患儿常规GH剂量增加至0.7mg / kg /周。 （强烈推荐，⚫⚫⚪⚪）
3.5. 我们推荐儿童剂量的GH治疗不会持续超过2-2.5厘米/年的生长速度。在达到这种生长速度之前停止儿科剂量给药的决定应该是个性化的。 （强烈推荐，⚫⚫⚪⚪）
4. GHD患者GH治疗的安全性问题
4.1. 我们推荐前瞻性接受GH治疗的患者，应预先接受有关颅内高压、股骨头骨骺滑脱（SCFE）和脊柱侧凸进展等潜在不良反应的预期指导。 （未分级的良好实践声明）
4.2. 我们推荐通过每次门诊随访询问相关病史并进行体检，以监测GH对颅内高压、SCFE和脊柱侧凸进展的潜在影响；如果有必要，应进行进一步的检查。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚫）
4.3. 由于导致GHD的病因可能与多种垂体激素缺乏（MPHD）有关，我们推荐在GHD起始GH治疗后重新评估肾上腺轴和甲状腺轴。 （强烈推荐，⚫⚫⚪⚪）
技术备注：在（治疗前）未诊断的患者中评估可能出现的中枢性（继发性）肾上腺和中枢性甲状腺功能不全，在已经进行激素替代治疗的患者中考虑增加氢化可的松和/或左旋甲状腺素的剂量。
4.4. GH治疗患儿因胰岛素抵抗而致糖尿病风险增加，因此我们推荐GH治疗患儿的血糖代谢进行讨论和监测。 （未分级的良好做法声明）
4.5. 因顾虑有关肿瘤风险，应对预期GH治疗的患儿提供咨询。
4.5.1. 我们推荐告知有风险的患者目前的相关数据，并促成他们在肿瘤科医生处进行长期随访。 （未分级的良好实践声明）
4.5.1.1. 对于因原发性恶性肿瘤导致的GHD儿童：
4.5.1.1.1. 我们推荐在患者、家庭、肿瘤科医生和内分泌科医生之间共同决策决策。在开始GH治疗之前，我们推荐与家人分享有关风险的最新数据，包括GH治疗对肿瘤再次发生时间的潜在影响。 （未分级的良好实践声明）
4.5.1.1.2. 对于完成肿瘤治疗后没有持续肿瘤迹象的患者，起始GH治疗应等待十二个月以确立原发病灶“成功治疗”是合理的，但也可以根据患者个体情况进行改变。 （未分级的良好实践声明）
技术备注：虽然许多颅内肿瘤不是“恶性”（如颅咽管瘤），但它们有复发可能。在开始GH治疗之前的观察期内，没有数据表明与恶性肿瘤的治疗方法不同。
4.5.1.2. 在极少数情况下，GHD患儿本身即伴随着恶性肿瘤风险的增加（例如，神经纤维瘤病-1，唐氏综合症，布卢姆综合症，范可尼贫血症，努南综合症和Diamond-Blackfan贫血症），我们推荐提供咨询，有关关于GH对这组患者中恶性肿瘤风险的影响缺乏证据。 （未记录的良好做法声明）
4.5.2 对于被认为没有（治疗）风险的儿童，我们推荐咨询信息应包括有关仍在研究的（生长激素）治疗后长期肿瘤形成的未知风险的信息。 （未记录的良好做法声明）
4.6 我们推荐对预期进行GH的患者应告知长期安全性（治疗后在成年期遗留的不良反应）的不确定性。 （未记录的良好做法声明）
5. 儿童GH治疗后的过渡性照护
5.1 我们推荐以下情况诊断为持续性GHD：（强烈推荐，⚫⚫⚫⚪）
无论何种病因所致的患有多种（≥3）垂体激素缺乏的患者；
发现已有报告的致病基因突变的GHD；
除异位垂体后叶外的特异性垂体/下丘脑结构缺陷的GHD。
5.2 我们推荐在以下GHD患者中重新将评估生长激素轴，以明确是否存在持续性GHD： （强烈推荐，⚫⚫⚫⚪）
GHD合并缺乏仅一种其他垂体激素；
特发性孤立性GHD（IGHD）
伴有或不伴有小垂体/异位垂体后叶的IGHD
以及照射后GHD的患者。
技术备注：在GH治疗至少1个月的试验后，可以进行检测（？）。
5.2.1. 如果临床上有指证（见上）进行生长激素轴的重新评估，我们建议检测血清IGF-I浓度作为初始检测指标。 （有条件的推荐，⚫⚪⚪⚪）
5.2.2. 如果检测发现IGF-I水平低，我们推荐GH激发试验来评估过渡期内生长激素轴的功能。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚪）
5.3 我们建议过渡期持续GHD患者应给予GH治疗。有证据表明有获益；然而，获益的患者群体的细节（哪些患者能获益）、重新开始治疗的最佳时机以及最佳剂量尚不清楚。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
技术备注：过渡期是从青春期后期到成人肌肉和骨骼成分建立的阶段，包括达到成人身高。
6. 对特发性身材矮小(ISS)患者的GH治疗
6.1. 在美国，对于符合FDA标准的儿童，我们建议采用共同决策方法为患有ISS的儿童进行GH治疗。在评估身体和心理负担，以及讨论风险和获益的后，可以根据逐项具体情况做出决定。我们推荐不要在每个身高SDS（HtSDS）≤-2.25的儿童中常规使用GH。 （有条件的推荐，⚫⚫⚫⚪）
技术备注：虽然研究表明GH治疗增加了治疗组的总体平均身高，但在治疗反应方面中有明显的个体间差异，包括一些对治疗没有反应的个体。
6.2. 我们建议在GH开始和剂量优化后12个月对HtSDS方面的获益和对心理社会方面的影响进行随访评估。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
6.3. 由于给药组之间的治疗反应存在重叠，我们建议以0.24 mg / kg /周的剂量启动GH治疗，一些患者可能需要高达0.47 mg / kg /周的剂量。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
7. IGF-I Treatment of Patients with PIGFD
7.1. 我们推荐使用IGF-I治疗来增加严重PIGFD患者的身高。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚫）
7.2. 鉴于没有单一的“最佳”检测指标可以预测对GH治疗的反应，我们建议将PIGFD / GH不敏感综合征（GHIS）的诊断基于4个阶段的因素组合:(有条件的推荐，⚫⚫⚫⚪ ）
1. 筛选：生长学参数和低IGF-I浓度
2. 必须排除继发性IGF-I缺乏的原因，包括营养不良、肝脏疾病和GHD
3. GH结合蛋白（GHBP）的循环水平：非常低或不可检测的水平提示Laron综合征/ GHIS，而正常水平对诊断没有帮助
4. IGF-I生成试验和突变分析可有所帮助，但也有局限性
7.3. 对于原因不明的IGF-I缺乏患者，我们推荐在开始IGF-I治疗之前先进行GH治疗试验。已知的对GH治疗无反应的激素信号传导缺陷患者可直接起始IGF-I替代；这些患者包括： （强烈推荐，⚫⚫⚪⚪）
GHBP水平非常低或检测不到的患者，
和/或已知与Laron综合征/ GHIS相关的GH受体（GHR）基因突变的患者，
存在GH中和抗体的患者，
STAT5b基因突变；
IGF1基因缺失或突变。
7.4. 我们建议IGF-I剂量为80-120μg/ kg b.i.d。80和120μg有责类似的短期治疗效果，但已发表的研究存在局限性，并且没有强有力的证据支持一种剂量优于另一种剂量。 （有条件的推荐，⚫⚫⚪⚪）
技术备注：在美国以外，IGF-I也可以每天150-180μg/ kg的剂量使用。
7.5. 我们推荐在含碳水化合物的膳食或甜点后20分钟给予IGF-I，并对患者/家属进行有关IGF-I治疗相关症状和低血糖风险的教育。 （强烈推荐，⚫⚫⚫⚫）
8. 一般性建议
8.1. 我们推荐具有管理儿童内分泌失调专业知识的医生对GHD-ISS-PIGFD的评估和治疗进行管理，并提供相应的咨询。 （未记录的良好做法声明）
8.2. 我们推荐进一步研究这些指南中未解决的重要问题。 （未记录的良好做法声明）
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