内分泌疾病临床综述
垂体柄中断综合征
病因和遗传模式
CK编写
概述
胚胎垂体发育是一个复杂过程，涉及口腔和神经外胚层，形成功能不同的垂体前叶和后叶。在过去的几十年中，人们对垂体胚胎发生的许多方面都有深入的理解。最初腺体的形成和随后的分化需要具有转录因子精确相互作用的信号通路级联，以及充当具有精确时序和空间表达的激活剂或阻滞剂。
由于垂体分化腺体含有特殊的细胞类型，这些细胞类型基本生理功能是产生激素应对下丘脑信号（和/或靶腺激素的反馈调节），生理性胚胎发育障碍会导致先天性垂体功能低下。
垂体柄中断综合征(PSIS，ORPHA 95496)首次报道于1987年（Radiology,1987,487–489），描述的主要特征是异位垂体后叶的出现，同时伴有柄中断。MRI是观察垂体相关内分泌疾病患者垂体大小、形状和显微结构的首选影像检查，PSIS诊断可通过MRI得到证实。MRI性能不断提高使区分垂体柄纤细和中断成为可能。因此，认为PSIS的特点更新为:连接下丘脑和垂体的垂体柄纤细或中断，前叶发育不全或不发育。而在过去十几年中，PSIS的定义似乎已经从具有上述单一特征(如异位垂体后叶EPP或垂体柄中断)扩展至垂体柄中断同时垂体后叶缺少(相对于异位)的患者。垂体柄正常而单独垂体后叶缺失不能被认为是PSIS，这一特征可以在10%的健康人群中被发现，并且因为后叶的“高信号”仅在出生后2个月才可被识别。总之，PSIS被定义为垂体柄不可见或较浅的蝶鞍内无后叶高信号。高信号可以出现在第三脑室漏斗凹部区域，或者存在于垂体柄短端末端，或者存在于连接下丘脑和垂体的纤细体柄路径中。这两种情况都与垂体前叶功能不全的风险显著增加有关。
神经影像学检查可能揭示其他异常，如PSIS也可能与各种大脑外躯体中线缺陷有关，导致很多其他的临床表现。目前PSIS被认为是全脑无裂畸形（ holoprosencephaly，HPE）的一部分。
垂体柄中断综合征(Pituitarystalk interruption syndrome,PSIS)是一种先天性垂体解剖缺陷。这种综合征是一种产前发育缺陷，属于前脑无(脑)裂畸形表型谱的一种。其在临床、生物学和影像学表现上存在较大的差异，特征包括:连接下丘脑和垂体的垂体柄纤细(<1mm)或中断，后叶异位，以及前叶发育不全或萎缩。本文介绍目前关于复合发病机制的进展，但应知晓其潜在机制仍不明确。目前的研究表明，PSIS的基因起源和遗传模式上有特殊性：
基因或遗传起源涉及早期发育相关的基因突变；
存在较为复杂的遗传模式；
受环境影响明显；
这使得PSIS处于孟德尔遗传和多因素遗传疾病的十字路口。
PSIS的发病机制还没有完全明确，已经提出了多种假设。
在PSIS患者中，正常分娩或剖宫产的围产期事件和臀位分娩发生率高，因此最初PSIS在机制上认为可能为出生时机械性创伤或围产期垂体缺血性损伤导致垂体柄中断。然而，直至现在没有发现病理证据，并且很多正常分娩儿童也观察到PSIS结果。此外，家族性病例的发生以及与其他先天性异常的频繁关联，可能提示先天性的起源因素。因此，推测围产期的高并发症发生率可以被认为是产前发育异常的结果，而非原因。目前，由遗传缺陷引起的垂体发育异常的假设被广泛接受。
遗传多样性
最近，关于CPHD（combined pituitary hormonedeficiency，垂体激素联合缺陷）的基因认知有很大进展。初始关于基因的研究，会在下丘脑-垂体发育早期发育基因中尝试发现突变，涉及的关键途径如Wnt、Notch和SonicHedgehog（SHH）信号通路。在此候选基因方法以后，全外显子组测序使得鉴定PSIS相关的新遗传疾病成为可能。这些基因病的遗传方式包括常染色体(显性或隐性)或X连锁的，也可能有双基因遗传和多基因遗传。
我科王成芷（目前在中山大学孙逸仙纪念医院）、郭清华等曾总结垂体柄相关基因突变的文献
表1 垂体柄中断综合征的相关基因突变
单一垂体特异性基因
参与垂体胚胎发生的转录因子的分子紊乱被认为是垂体激素联合缺陷（CPHD）和PSIS最合理的解释。PSIS的家族性遗传形式通常由导致完全基因功能失活的单基因突变来解释。根据各转录因子表达时序的不同，与PSIS相关的表型更加复杂。
PROP1基因编码晚期垂体特异性转录因子，是已知导致垂体激素联合缺陷（CPHD）的最常见突变基因。PROP1突变是形成不同垂体形态的原因，但该基因未发现与艾姆斯小鼠（Ames mice）模型中的PSIS或垂体外畸形相关。在PROP1人类突变中，典型影像表型通常不包括PSIS，激素表型比鼠模型更严重，因为此类表型通常包括促肾上腺皮质激素缺乏。据报道，只有一例近亲婚育出生的PSIS家族性病例与PROP1纯合突变有关，在这种情况下，近亲相关遗传突变可能是PSIS表型的基础。
同源盒基因HESX1在源自基板（ placode）的多种（颅脑）前结构的发育中起作用，包括发育中的前脑、视神经、下丘脑和Rathke囊。HESX1转录因子与Wnt信号通路相互作用。据报道，该基因的隐性和显性突变遗传都可存在于具有不同表型的患者中，表型包括一系列垂体外异常，伴或不伴眼异常。有报道，一例患者存在垂体前叶发育不全、异位垂体后叶（EPP）位于正中隆起、垂体柄中断且无视-隔发育不良（septo-optic dysplasia ，SOD），并描述了垂体前叶发育不全直至全垂体功能减退的演变过程。然而，导致PSIS的HESX1突变仍然非常罕见。值得注意的是，HESX1同源结构域内的错义突变首次在视-隔发育不良（septo-optic dysplasia ，SOD） 报道，这是一种罕见的临床病症，包括经典三联征的至少两个特征:
据报道，PSIS与眼科畸形的关联也可与其他基因有关，如OTX2、ARNT2、CHD7、PAX6，近期还有ROBO1和LHX4。
转录因子OTX2是前脑发育时HESX1基因表达激活所必需的。OTX2突变与多种不同的垂体表现相关，但没有明确的基因型-表型相关性。同源域内杂合错义或功能缺失OTX2突变可导致PSIS伴眼部异常。
ARNT2是一种基本的螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix）转录因子，人类胚胎8周时在发育中的大脑和垂体中表达。ARNT2突变与PSIS的相关性并不典型，但是近亲家系中的纯合突变会导致严重的综合征表型:ARNT2功能异常可影响下丘脑-垂体轴、视网膜后视觉通路、影响出生后大脑生长而导致小头畸形，以及伴肾脏异常。患病儿童出现垂体后叶高信号缺失、垂体柄纤细和垂体前叶发育不良。
CHD7，即色域螺旋酶结合蛋白7（chromodomain helicase DNA-binding protein7），可与SOX2相互作用。杂合子功能丧失性基因突变已报告可导致CHARGE综合征(眼缺损Coloboma、心脏缺陷heart defect、先天性后鼻孔闭锁atresia choanae、生长发育迟缓retarded growth、生殖器发育不全genital hypoplasia、耳异常/耳聋ear anomalies/deafness)，并与PSIS 有关。
PAX6是眼睛发育的调节子，也是早期垂体前叶的背侧标志。基于SHH（Sonic Hedgehog）腹侧信号的抑制，PAX6表达控制着促生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞类型的明确界限。在PAX6杂合突变携带者中有广泛的表型谱，从眼睛严重受损和PSIS垂体发育严重障碍到明显正常的表型均有可能出现。
轴突导向受体ROBO1基因的单倍体不足（Haploinsufficiency）被认为是PSIS病的一个新的致病原因。杂合无义突变或错义突变被发现可导致PSIS出现各种激素缺乏和眼部异常，如斜视或上睑下垂，但尚未进行功能研究。
LHX4的遗传改变涉及垂体原基个体发育(Rathke的囊)，是表型变异的原因:LHX4突变被发现与可变表达率有关，其中大多数与不完全外显率、不同组合的垂体激素缺乏以及MRI异常有关。导致LHX4单倍体不足的杂合突变是PSIS蝶鞍发育不良、垂体发育不良和脑畸形的原因。
PROKR2是一种参与内分泌血管生成和神经元迁移的G蛋白偶联受体，是嗅球发育和促性腺激素释放激素分泌的关键受体。PROKR2的改变，可诱导卡尔曼综合征以及低促性腺激素性腺功能减退症，最近在PSIS患者中发现杂合子突变。
单一全脑无裂畸形（HPE）相关基因
既往研究已经报道了全脑无裂畸形（HPE）相关基因的突变，例如涉及SHH（Sonic Hedgehog）途径的基因。
GLI2是一种锌指转录因子，位于SHH信号下游，在垂体发育早期作用于Wnt通路。一些GLI2突变体在PSIS报道的频率相对较高，外显率不完全，激素缺乏的表型谱较宽泛。
TGIF编码的同源结构域蛋白可抑制转化生长因子B(TGFB)和维甲酸反应（retinoid response）。它是Wnt信号通路的一个组成部分，在发育中的中线结构中表达。杂合子突变被描述为与全脑无裂畸形（HPE）和PSIS有关。
以下遗传缺陷只被报道过一次，并根据新的推荐继续被确认为强致病性突变。
CDON是一种促进DHH信号活性的细胞表面SHH结合蛋白（癌基因与细胞粘附分子相关/下调）；其基因的杂合无义突变与PSIS 有关，但也有报道描述过较轻的表型。在前脑无脑裂11型（holoprosencephaly-11，HPE11; 614226）患者中发现了这种疾病。（2011年）确定了CDON基因中的杂合性从头2368A-G过渡，导致thr790-to-ala（T790A）取代。患者患有胼胝体发育不全，异组分体HPE，视力减退，唇裂和垂体缺失。
GPR 161下调SHH途径，因为它可导致GLI2和GLI3蛋白水解转化为阻抑物形式。它还调节WNT和维甲酸信号。Karaca等人报道了一个纯合错义突变，与PSIS和尿崩症有关。
对于后两个基因，还没有进行功能研究。
双基因遗传
PSIS患者中PROKR2突变和罕见的HESX1多态性之间的关联表明存在一种寡基因机制（oligogenic mechanism）。
WDR11是WD重复蛋白家族的成员，该家族含有嗅球形态发生所必需的同源域转录因子。WDR11(c.1306A.G;p.I436V)伴PROKR 2(c.253C.T;p.R85C)突变的寡基因遗传已经且确认，尽管这两种蛋白质不在同一途径。
微观重排
除了单基因突变，PSIS还在通过阵列比较基因组杂交鉴定出有微缺失或重复(34，35)的患者中诊断。SOX3是与SRY相关的HMG转录因子的成员。其表达剂量似乎对正常的下丘脑-垂体发育至关重要:由X连锁遗传改变引起的SOX3过量和剂量不足都与漏斗发育不全和垂体功能减退的相似表型相关。Xq26-q27上不同长度的重复或缺失涉及SOX3，已在伴有X连锁垂体功能减退的家族中有所描述。
更复杂的病因学
很少有PSIS患者被发现为单一的分子缺陷和经典的孟德尔遗传:因此，大多数患者的PSIS病因学仍未得到证实。
基因型-表型不一致在主要突变中非常常见:临床表现、内分泌特征和MRI特征在同一家系中可不同，并且通常有轻度受影响或未受影响的携带突变的亲属。
这些复杂的遗传模式突出了一个事实，即遗传缺陷的外显率可能容易被其他因素改变。
多基因假说
由于PSIS患者表现出不同的内分泌和外内分泌特征，这种广泛的表型可能是由多基因背景和功能相关基因的复合突变协同作用引起的。
Zwaveling-Soonawala等对20名无血缘关联的PSIS患者进行了全外显子组测序，以支持多基因病因假说。大多数患者都有各种潜在致病突变的组合，这些突变来自未受影响的父母，且为与垂体形成相关的基因或与其他中线脑畸形相关的基因。当候选基因与发育基因中的其他变异体相关时，被鉴定为孤立PSIS (DCHS1、ROBO2、CCDC88C和KIF14)和综合征PSIS (KAT6A)。DCHS1与神经元迁移有关，在小鼠发育中的垂体中表达。ROBO2在哺乳动物中枢神经系统穿过中线的轴突引导中起作用。CCDC88C是Wnt信号通路的负调节子。KIF14引起纤毛病（ciliopathies），突变小鼠嗅球解体。KAT6A突变则为神经发育障碍的原因。
同样，我科郭清华教授等对24名散发的PSIS中国患者进行了WES（全外显子测序），以寻找协同遗传相互作用。他们在基因中鉴定出41个杂合突变，这些突变要么是Notch、SHH和Wnt信号通路的成员，要么与其相关。大多数患者有多个(最多五个)突变，大多位于那些关键途径基因的保守功能域。频率最高的突变基因为NCOR 2(Notch途径)、NKD2(Wnt途径)和ZIC2(SHH途径)，这表明这些基因在正常垂体发育中发挥更重要的作用。NKD2是Wnt/b-连环蛋白信号的负调节因子。NCOR2参与发育和同态过程，与肿瘤和造血有关。ZIC2对于模式化和形态发生至关重要，影响SHH信号的转录结果并抑制Wnt/b-连环蛋白信号。
可疑的环境影响
由于基因突变仅在不到5%的PSIS患者中被报道，显然还必须考虑非遗传风险因素。基因与环境的相互作用在全脑无裂畸形（HPE）的多因素病因中可能很重要。由于PSIS可能被认为是全脑无裂畸形（HPE）的一种温和形式，它可能是一种多基因疾病，如涉及表观遗传机制的“多重打击假说（multiple hit hypothesis）”所建议的，可与多种偶然因素相互作用，如低胆固醇、母体酒精中毒或糖尿病。此外，血管活性药物如可卡因与各种全脑无裂畸形（HPE）表现和垂体异常如视隔发育不良有关。
观点
关于PSIS病因学，仍需努力寻找新的垂体发育基因和转录因子。高通量和高速基因测序将有助于检测新突变，尤其是可能处于非编码区的变异。即使基因型-表型不一致的情况经常发生，基因检查对于遗传咨询仍然是必要的。高通量全基因组测序分析也可能有助于识别新的遗传原因。
为了阐明PSIS广泛的表型表达能力和不完全外显率，多基因遗传和基因-环境相互作用的复杂模式的组合只是一个似是而非的解释。事实上，环境因素对遗传易感个体的影响可能是病理表型的原因，这将PSIS置于孟德尔遗传和多因素疾病之间的十字路口。
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