CK：本文仅针对内分泌专科医生和呼吸专科医生；另外，本文仅基于个人片面的认知积累，可能有所偏颇，仅用于探讨，供研究讨论，欢迎专业医生留言指正。
前述关于新冠状病毒和雌激素相关性的假设，目前的观察和证据以及既往的支持研究具体内容和文献支持可见前两篇链接：
起始此系列编译的初衷是新冠肺炎的重要介质就是ACE2，并且ACE2在肺部的表达水平存在性别差异，男性要高于女性，在疫情的初期也观察到男性更容易被传染，而重症患者较多；育龄期女性较少，且病情较轻；由此提出雌激素可能是部分人群的有效药物的假设。具体可见前述链接。
由于ACE2是RAS重要组成部分，而同学给我的信息，此次新冠肺炎可能导致多脏器损害，尤其是心血管系统、消化系统都有可能受到牵连。而以往关于SARS的研究ACE2的酶活性似乎是独立于其介导传染性的分子途径（肺部ACE2与病毒Spike蛋白相互作用），但让人担忧的是，一些作用于RAS的药物（如ACEi或ARB）可能会导致ACE2表达的变化，因此对于新冠肺炎患者，有可能会影响到新冠肺炎本身的治疗。新冠肺炎的高血压患者可能需要调整降压药物， 这也是近期高血压和内分泌领域讨论的热点。也希望抗疫一线医生也能关注到这种讨论。不过他们真是太忙太累了....
综述框架和假设
ACE2的三重作用
陈康 编译
为何关注ACE2（血管紧张素转换酶2）？因为ACE2是以往SARS冠状病毒感染的重要受体，也是此次2019-新冠状病毒的重要受体，关于这个问题，可以见上面的链接。正值编纂《肾脏和内分泌》书稿关于RAAS进展的部分内容，因此复习了ACE2相关内容，此次不提供新假设，仅借助文献简单回顾ACE2的多重作用。了解新冠状病毒的基本信息是进行头脑风暴的重要前提，欢迎大家共同讨论，但需要指出的是，到目前为止，ACE2作为肺部冠状病毒受体的研究凤毛菱角，多数研究仍聚焦于心血管系统研究和RAS密切相关的肾脏研究。本编译文章带你从专业的角度去了解一下吧。
血管紧张素转换酶(ACE) 2是羧肽酶ACE的同源物，羧肽酶生成血管紧张素II，这是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要活性肽。在2000年克隆ACE2之后，迄今为止已经描述了三种主要的ACE2功能。
首先，ACE2已经成为RAS的一个强力负调节因子，可平衡ACE的多种功能。通过靶向血管紧张素II，ACE2在心血管系统和许多其他器官中显示出保护作用。
第二种ACE2被鉴定为引起SARS冠状病毒也是此次2019新冠状病毒的基本受体，而在SARS中，ACE2的下调在病毒感染后严重肺衰竭的发病机制中起着重要作用，关于新冠状病毒经由ACE2的研究文献见前述链接。
第三，ACE2及其同源物Collectrin均可与氨基酸转运蛋白结合，并在肾脏和肠道对氨基酸的吸收中发挥重要作用。
PART 3
三重作用
A. 肺部冠状病毒受体-SARS的提示
B. ACE2作为心肾RAS负调节因子
C. 肾脏氨基酸转运蛋白伴侣
6.ACE2作为心RAS的负调节因子
6.1 .血压和血管疾病
在三种不同的高血压大鼠模型中，ACE2基因被定位于X染色体上的一个数量性状位点(quantitative trait locus,QTL)。这些高血压大鼠显示心脏和肾脏中ACE2转录物和蛋白质表达减少。与此结论一致，在SHRSP大鼠血管中的转基因ACE2过表达，可降低血压并改善内皮功能，并且ACE2的神经元过表达也减轻高血压。在人类中，几项研究表明，在代谢综合征或原发性高血压的中国女性患者中，ACE2多态性与高血压密切相关。因此，这些发现加上前述链接中关于ACE2降解Ang II生成血管紧张素1–7的生化数据，共同表明ACE2在控制血压方面发挥着重要作用。然而，在小鼠中利用同源重组尝试对ACE2进行基因灭活，并未导致基础水平血压的明显变化。另一个ACE2敲除小鼠品系中，相对于未敲除鼠，Ang II输注后血压显著升高。与之形成鲜明对比的是，在与ACE2似乎有相反作用的ACE基因敲除小鼠即可观察到的自发性低血压，表明除了ACE2系统外，ACE2还可能通过其他肽系统调节血压，如缓激肽和/或Apelin。然而，通过基因转移外源性ACE2可降低自发性高血压大鼠的血压，重组ACE2治疗可特异性减弱Ang诱导的高血压。因此，ACE2是血压控制中RAS的负调节因子。除了高血压之外，ACE2基因转导入也显示出对动物模型动脉粥样硬化的有益作用，这表明ACE2赋予内皮保护作用。
CK：对于新冠肺炎患者而言，ACE2更像是双刃剑，较高水平的ACE2对心血管和肺部具有保护作用，但更容易介导新冠病毒感染。而也是冠状病毒的SARS的相关研究提示，此类冠状病毒感染后会主动下调ACE2的表达，以使感染组织失去ACE2的保护作用，加重病情，这种细胞ACE2被感染的病毒下调，导致后续的病毒无法进入细胞，感染的病毒量少所带来的是细胞内病毒复制累积的时间延长，所以潜伏期由此延长。而那些无法进入的病毒更容易侵入未被感染的细胞（因这些细胞的ACE2未被下调），这也导致需要更少量的病毒就可能感染更大范围的细胞组织。这都可能是新冠肺炎潜伏期长，并导致重症的假设；由于前方已经发现那些重症患者也可能出现严重的心血管问题（比如心肌酶高），新冠病毒感染也需要考虑分布于心血管系统的ACE2。
6.2 .心脏功能控制与疾病
心脏是一个可大量表达ACE2的重要器官，许多文献显示其在心力衰竭中的重要性。在几个不同的ACE2敲除小鼠品系中，ACE2敲除小鼠表现出与衰老和/或心脏应激过载相关的心脏收缩力受损。心脏收缩性损伤与心脏组织和血浆Ang II水平升高相关，ACE和ACE2基因双敲除小鼠或用AT1受体阻断剂治疗可逆转ACE2敲除小鼠的心脏表型。同样，在心肌梗死中，ACE2丢失会加速适应不良的左心室重构。从原理上讲，ACE2敲除小鼠的年龄依赖性心肌病可能是由Ang II诱导的氧化应激和炎症通过PI3K下游的AT1受体信号传导所介导的。但有研究报告称，其敲除小鼠系没有显示心脏功能的改变，但这些小鼠研究没有在类似心脏应激过载的条件下进行。由此可以看出，ACE和ACE2在平衡Ang II水平，并有助于通过AT1受体维持心脏功能。
除了用ACE平衡Ang II之外，血管紧张素1–7和apelin也参与了ACE2控制心脏功能的作用。越来越多的证据显示Ang 1–7/Mas受体轴在心脏病理环境中的有益作用。血管紧张素1-7肽治疗已被证明可改善啮齿动物心衰模型的心肌性能、心脏重塑，甚至存活，包括缺血/再灌注损伤、心肌梗塞、高血压诱发的心肌病。Mas受体的选择性配体非肽AVE- 0991的作用类似于Ang 1-7肽的心脏保护作用，Mas受体敲除小鼠显示心脏收缩力降低。虽然关于ACE2-血管紧张素转化酶1-7-Mas轴的文献不断积累，但大多是关于ACE2与血管紧张素转化酶1-7-Mas系统关系的相关研究。尚无直接证据将ACE2和Ang 1–7-Mas系统之间的功能因果关系联系起来。例如，血管紧张素1–7肽或Mas激动剂能否拯救ACE2敲除小鼠心脏表型甚至没有受到质疑。ACE2和Ang 1–7-Mas系统之间的联系仍然难以明确。除了Ang II，ACE2在体外还以高催化效率作用于肽Apelin-13和Apelin-36。Apelin-13和Apelin-36来自于77个氨基酸Apelin前激素的重叠C末端片段，并通过蛋白水解切割产生。虽然全身使用Apelin肽会引起大鼠和小鼠低血压，但Apelin敲除小鼠和APJ (Apelin受体)敲除小鼠在基线时血压几乎没有变化。有趣的是，Apelin敲除小鼠表现出衰老或应激相关的心脏收缩缺陷，类似于ACE2敲除小鼠的心脏表型，暗示了ACE2与Apelin的潜在体内相互作用。然而，尚没有直接的证据表明ACE2对Apelin肽的体内催化作用。
在人类中，与男性左心室肥厚参数相关的ACE2基因多态性和可溶性ACE2活性在心肌功能障碍患者中增加，并与疾病严重程度相关，暗示ACE2在患者中的生理作用。对于使用心脏中ACE2的转基因过表达的ACE2的治疗应用，表型是有争议的；一项研究表明，心脏过表达ACE2可保护心脏免受缺血诱导的心力衰竭，而在其他一些研究中，过表达ACE2没有益处，而可导致致命性心律失常和严重纤维化。后一种有害影响可能是假象，因为最近已证明将重组ACE2蛋白用于治疗模型在各种疾病模型中是有益的。大脑中ACE2对心脏功能的神经元控制也已得到证实。将ACE2抑制剂MLN4760注射入孤束核可降低大鼠反射性心动过缓的压力感受器反射，表明ACE2和RAS在控制压力感受器反射中的作用。
6.3 .肾脏疾病
CK: 由于ACE2在肾皮质高表达，因此肾脏也可能是新冠病毒损伤的靶器官，这可能在重症患者中已经观察到了。
ACE2在肾脏中大量表达，ACE2在肾皮质中的活性甚至高于心脏组。ACE2作为肾脏疾病的保护分子主要体现在RAS负调节的背景下。例如，ACE2的缺失会自发导致迟发性肾病肾小球硬化，并加速秋田糖尿病小和链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的糖尿病肾损伤。根据这些结果，MLN-4760对ACE2的药理学阻断导致db/db糖尿病小鼠和链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠肾脏中蛋白尿和肾小球病理增加。这些表型至少部分依赖于Ang II信号传导，可以通过AT1受体阻断来挽救。因此，这些数据明确表明ACE2具有生理上的肾脏保护作用。在SHR大鼠中，随着高血压的发生，与对照组大鼠相比，肾小管ACE2表达下调。实验模型中的糖尿病肾病已经显示出可改变肾小球和肾小管ACE2表达。在长期糖尿病大鼠模型中，肾脏ACE2表达减少，而糖尿病db/db小鼠以及Akita小鼠肾脏中ACE2表达和活性早期增加。糖尿病大鼠肾近端小管表达ACE2最高，也出现显著降低。因此，ACE2表达减少可能是导致肾脏疾病的发生和进展的机制之一。ACE2的肾表达可能在控制局部RAS而不是调节系统血压方面发挥更深远的作用。由此可看出，ACE2平衡ACE功能，负向调节Ang II水平，从而控制局部肾脏稳态。
待续......
主要文献来源：
联系客服
