CK：传说中的“World Cushing Syndrome Day”，先说点进展：2020年1月9日，Osilodrostat（商品名Isturisa）口服片剂获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，用于无法手术的成人库欣综合征的治疗，2020年3月6日获得美国FDA批准。Osilodrostat可以抑制11beta羟化酶1（CYP11B1）和醛固酮合成酶而发挥作用。关于库欣综合征的药物治疗进展可见：
目前全球上市的库欣综合征药物部分包括：
CYP11B1靶向药物及适应症：
在国内外关于库欣综合征的诊治共识中（如本公众号内连接：指南共识 l 2011库欣综合征专家共识（中国））AIMAH（ACTH非依赖性大结节增生）和PPNAD均属于ACTH非依赖性的分类（见表1），但近年的进展认为以往归类为非ACTH依赖性库欣综合征的AIMAH，由于存在肾上腺局部分泌ACTH的依赖性质，部分专家更倾向于PBMAH（原发性双侧肾上腺大结节增生）的名称。另外，由于非肾上腺原因而意外发现的双侧肾上腺增生性病变越来越多见（类似于肾上腺意外瘤），因此而带来的症状和体征不典型的病例也越来越多。这给此类疾病的诊断带来越来越大的挑战。本文复习近年的相关疾病，以双侧肾上腺增生为核心进行系列综述，由于此部分内容进展较多，一些概念和理念可能基于个人理解，暂未获得指南或共识的认可，比如，2019版第14版Wiliams内分泌学仍沿用的第13版的分类（表2），因此读者需要结合自身背景知识批判性阅读。
表1 库欣综合征的病因分类及相对患病率
表2 W14E的库欣综合征病因分类
CK's Endocrine Notes 2019
2019疾病导论系列
原发性肾上腺皮质增生
陈康/编
双侧肾上腺皮质增生是肾上腺形态改变，可能会发生于不同的临床疾病，有临床意义的情况主要包括：
原醛中双侧特发性肾上腺增生、
原发性双侧大结节肾上腺皮质增生（PBMAH）、
小结节双侧肾上腺增生（包括PPNAD和i-MAD）、
ACTH依赖性库欣综合征引起的继发性双侧肾上腺增生、
先天性肾上腺增生（CAH）
糖皮质激素抵抗综合征所引起的结节肾上腺。
约10％的原发肾上腺的库欣综合征（CS）是由于原发性双侧肾上腺皮质增生所导致，而最常见的原因是单侧分泌皮质醇的腺瘤或癌（Lancet 2015;386(9996):913e27.）。原发性肾上腺皮质增生以肾上腺结节大小为主要特征分为原发性双侧大结节（结节> 1 cm）肾上腺皮质增生（PBMAH）或小结节（结节<1 cm）双侧肾上腺增生（MiBAH）；后者分为原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）和孤立的微结节性肾上腺皮质疾病（i-MAD）（表2）。另外，继发性双侧肾上腺增生可能发生在ACTH依赖的库欣氏综合症中，特别是在老年患者和病程较长的患者中。继发于酶促缺陷（最常见的21-羟化酶缺乏症）的先天性肾上腺增生（CAH）可导致ACTH慢性升高，导致肾上腺增殖（表2）。在糖皮质激素抵抗综合征中，皮质醇在下丘脑垂体轴上减少的负反馈也会导致ACTH慢性升高和结节性肾上腺。双侧特发性肾上腺增生是原发性醛固酮增多症的最常见原因。
表2 肾上腺皮质增生相关疾病
血浆ACTH水平低：（当与皮质醇过度分泌有关）
原发性双侧大结节性肾上腺增生（PBMAH）
小结节性双侧肾上腺增生（MiBAH）
原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）
孤立性小结节性肾上腺皮质疾病（i-MAD）
血浆ACTH水平高：（或皮质醇过高不正常）
库欣病（垂体皮质激素瘤）所致肾上腺增生
异位ACTH分泌物（非垂体神经内分泌肿瘤）所致肾上腺增生
糖皮质激素抵抗综合征的结节肾上腺
先天性肾上腺增生
正常血浆ACTH水平：
继发于特发性双侧肾上腺增生的原发性醛固酮增多症
CK's Endocrine Notes 2019
2019疾病导论系列
原发性双侧肾上腺大结节增生
（PBMAH）
管理
陈康/编
要点：
原发性双侧大结节性肾上腺增生是一个高度异质性的实体。越来越多病例是偶然发现的，因此临床表现也从罕见的严重形式(包括皮质醇增多伴“姜块样”肾上腺增生)转变为涵盖轻微形式的无症状或少症状病例，其影像异常也可并不非常显著。
肾上腺增生和皮质醇分泌与cAMP/PKA通路的激活有关，可能是由于不同下游信号通路的改变或通过异常表达的G蛋白偶联受体而产生作用。种系ARMC5突变是一种常见的遗传缺陷。
诊断方法包括影像检查和评估激素分泌情况。应该对肾上腺每个病变分别描述影像表现。临床上表现明显的库欣综合征患者，其内分泌评估类似于其他形式的库欣综合征。而类似于肾上腺意外瘤的偶然发现的PBMAH，激素评估应包括检测是否存在原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤，以及使用1mg过夜地塞米松抑制试验评估自主皮质醇分泌。午夜皮质醇或24小时尿游离皮质醇可能有助于确定皮质醇过量分泌的程度。
对于皮质醇增多症患者，应测量ACTH水平，以明确ACTH的依赖性。与其他形式的代谢综合征不同，部分PBMAH的特征可能是类固醇生成效率低下，尤其是相对于其增生的肾上腺体积而言。
由于PBMAH异质性较大，管理仍然存在差异和争议。双侧肾上腺切除术会导致终生类固醇依赖，最好只应用于有严重皮质醇增多症的患者。在部分患者中可以考虑单侧肾上腺切除术+观察评估±对侧肾上腺大部分切除。少数能明确异常或异位受体介导的皮质醇过度分泌的情况下，相应的一些药物可能有效。
PBMAH简介
大结节性肾上腺增生(Macronodular adrenal hyperplasia ，MAH)通常是影像上的形态描述，指肾上腺因较大的(>1cm)结节组合或融合所形成的增生性肾上腺病变(图1A和b)，这种病变不同于以多个较小结节（<1cm）为特征的小结节肾上腺增生(图1C)。少数情况下，一些肾上腺增生表现为弥漫性增生，并不出现大结节表现(图1D)。MAH是一种异质性疾病，可存在于不同的临床异常中。ACTH是肾上腺生长的主要调节因子，因此部分MAH的增生可以是由ACTH驱动的肾上腺皮质激素增生的结果(ACTH依赖性MAH)，包括由于肿瘤的慢性ACTH分泌，如库欣病(CD)或异位ACTH分泌，以及先天性肾上腺增生(CAH)患者皮质醇合成的酶缺陷导致的ACTH反馈性升高。Kirschner等人1964年描述了一种不同寻常的库欣综合征(CS)，其特征是长期的皮质醇增多症、明显增大的多结节肾上腺，以及对大剂量地塞米松缺乏皮质醇抑制。当时ACTH检测未广泛应用，大剂量地塞米松不能抑制皮质激素是ACTH非依赖性的生化标志。1998年，Swain等人回顾了随后报道的类似病例的临床、激素和病理特征，并将该实体确立为一种非依赖于ACTH的CS的特殊形式。Kirschner1964年开始使用结节状肾上腺皮质增生(nodular cortical adrenal hyperplasia ，一词，但后来诸多术语出现用来命名类似但稍有不同的一组疾病：
结节状肾上腺皮质增生(nodular cortical adrenal hyperplasia，Kirschner，1964）
ACTH非依赖性双侧肾上腺疾病(ACTH-independent massive bilateral adrenal disease ，Lieberman，1994)、
巨大结节性增生(massive macronodular hyperplasia ，Strohm，1994)、
巨大MAH(massive MAH，Cugini，1989)、
MAH(Faucz，2014)；
ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生(AIMAH，Malchoff，1989)。
而AIMAH曾被相对广泛的接纳，在国内外相关的指南中应用。但近期，新的术语原发性双侧大结节性肾上腺增生(PBMAH) (Lacroix 2013)开始取代上述称谓，原因是新的证据表明在某些情况下旁分泌ACTH的产生在此类疾病形态和功能异常的发生发展中有重要意义，ACTH的非依赖性定义受到挑战，这种讨论实际起始于2013年发表于NEJM的重要文章（Louiset ，New England Journal of Medicine 369 2115–2125.）
图1 双侧肾上腺增生的形式
PBMAH曾经被认为是一种罕见疾病，目前越来越多的病例被发现和诊断，这种现象类似于肾上腺意外瘤的趋势，主要是由于在进行腹部成像时，由于不相关的原因，偶然发现了临床上轻微或无症状的病例。关于肾上腺意外瘤，可见本公众号内链接：
以往由典型库欣表现作为线索的病例发现模式有很大转变，导致当前发现的PBMAH临床异质性高，无论是皮质醇增多的严重程度还是肾上腺形态学表现均如此。而近年在阐明机制上的进展，尤其是存在单侧大结节的遗传易感受试者的鉴定(Alencar et al. 2014)可能将进一步拓宽范围，使得此类疾病的诊断和管理成为医生的一个难题。
以往链接：
PBMAH的管理
PBMAH通常是通过手术切除一侧或双侧肾上腺进行治疗，少数情况使用针对肾上腺PBMAH组织内异常受体的特定药物来抑制过量的皮质醇分泌。在这两种情况下，治疗可使相关代谢性疾病完全或部分可逆性，显著改善健康状况，并减少对长期大量药物的需求（Eur J Endocrinol 2016;174(1):85e96.）。最近的数据显示，对地塞米松有异常皮质醇抑制（不被抑制）的患者生存率下降，这将影响对轻度皮质醇分泌相关的PBMAH患者的治疗。来自欧洲学会的专家建议（见前链接，欧洲肾上腺意外瘤指南），在选定的患者中，可以根据患者的年龄、皮质醇过多的程度、一般情况和共病以及患者的偏好考虑单侧肾上腺切除术。在14例双侧肾上腺偶发瘤伴轻度皮质醇分泌的患者中，切除最大的腺瘤显著减少了皮质醇的过量，并改善了代谢并发症。
外科手术
双侧肾上腺切除术
双侧肾上腺切除术通常被认为是因PBMAH而致CS患者的首选治疗方法。做出这一选择时，需要基于良好的临床依据，并预测治疗利大于弊。有几个关于双侧肾上腺切除术的问题，比如：
需要终生的肾上腺皮质激素替代；
患者将会面临肾上腺危象的风险；
实际上可能会将轻度内源性皮质醇增多症转化为轻度外源性皮质醇增多症（药物性），因目前这些患者术后的替代大多会过度。
由于这些原因，对于有明显库欣综合征的患者进行该治疗可能更合理，而对于轻度或亚临床皮质醇增多症的患者则不建议该治疗。
单侧肾上腺切除术
与双侧肾上腺切除术相比，单侧肾上腺切除术是一种并发症较少的治疗方法。虽然数据有限，仅来自小型回顾性研究，但在大多数表现为明显CS的PBMAH病例中，它似乎提供了临床和生化获益(表4)。超过90%的病例报告了初始缓解，但在已发表的研究中缓解的定义差异很大，而临床改善和皮质醇相关共病改善在各报告间更为一致，如肥胖、高血压或糖尿病。关于与皮质醇增多症相关的激素改变，大多数患者的UFC水平正常化，而其他生化异常，如午夜皮质醇水平升高或地塞米松后皮质醇不被抑制可能在一些患者中持续存在，但水平会降低。值得注意的是，尽管存在残留的肾上腺增生，但约三分之一的患者可出现肾上腺功能不全，通常是暂时性的。这些病人的肾上腺功能的术后评估可能比较棘手。ACTH试验可作为一种间接评估HPA轴的方法，该方法的原理是可以发现依赖于慢性ACTH缺乏而导致的正常个肾上腺皮质萎缩，但存在因残留对侧腺瘤皮质组织而导致的错误反应可靠性风险。因此，最好在评估时对比基线皮质醇水平和临床评估。该方法还被用于探讨在双侧肾上腺肿块、以及无明显CS临床证据的自主皮质醇分泌患者中的有效性 (Perogamvros et al. 2015)，这样的人群在临床实践中多数不建议进行双侧肾上腺切除术 (Fassnacht et al. 2016)。与未手术的患者组相比，所有手术患者的生化指标均有所改善，甚至部分可完全正常化。手术患者的高血压、高血糖和骨质疏松症出现了持续的临床改善，而保守治疗组的共病持续存在。
表4 单侧肾上腺切除术治疗PBMAH伴CS患者的结局
a对20名患者进行了长期随访；b附加标准包括肾上腺静脉取样和碘-131或[123碘甲咪酯闪烁扫描时的皮质醇梯度。
决定切除哪个腺体并不简单。在所有研究的决定因素中，大小是主要标准，在大多数情况下，基于肾上腺病变的大小与皮质醇过量程度相关的观察，最大的肾上腺侧被切除(表4)。一些研究应用了附加标准，如肾上腺闪烁扫描中普遍摄取的一侧，而这样的摄取几乎总出现在最大的肾上腺大小一侧，原因同样为摄取通常与腺体的体积相关(Guerin et al. 2016)。肾上腺静脉取样也被认为是检测皮质醇过度偏侧化的可靠方法，类似于其在醛固酮增多症中的应用，但由于受试者数量非常有限(Young et al. 2008, Ueland et al. 2018, Acharya et al. 2019)，且大多数患者为亚临床皮质醇增多症，因此其效用尚不确定。肾上腺静脉取样是一种相对复杂的侵入性和高要求的方法，因此并未广泛应用，在PBMAH应用的成功率并不高，需要同时检测肾上腺素或更好的甲氧基肾上腺素(Dekkers et al. 2013)来判断导管插入术是否成功。根据目前少有的可用数据(Young et al. 2008, Acharya et al. 2019)，侧化分泌通常与肾上腺增大程度重合。由于大多数情况下PBMAH本身是肾上腺双侧分泌，虽然不对称，但肾上腺静脉取血方法可能并不优于肿块大小。然而该方法可能更适用于偶然发现的双侧病变中仅一侧有皮质醇过度分泌腺瘤的情况。
单侧肾上腺切除的另一个重点是其能达到缓解的长期可持续性，以及某些患者是否会因为皮质醇增多症复发而最终需要对侧肾上腺切除术。从公布的数据来看，复发率和再次肾上腺切除术的必要性相当低，约为10-15%。然而，在单侧肾上腺切除术后15年，这种情况仍会发生，因此，随着随访时间的延长，这一比率可能会增加。然而，由于大多数患者的皮质醇增多症通常为惰性和缓慢进展，导致许多患者将保持控制数年，甚至数十年，且没有肾上腺危象的风险。事实上，在最近发表的一项研究(Osswald et al. 2019)中，接受单侧肾上腺切除术的BMAH患者中没有一个患者出现肾上腺危象，相比之下，38%的双侧肾上腺切除术患者平均每年经历一次（肾上腺）危象。然而，在接受单侧肾上腺切除术的PBMAH患者中记录到3例死亡(2例归因于感染，1例猝死)，而在接受双侧肾上腺切除术的患者中无一例死亡。值得注意的是，所有死亡都发生在术后生化未控制的患者中，这更强调了除临床评估之外，还必须进行密切的激素随访，以及对未充分控制的患者进行进一步管理的必要性。
药物选择
异常受体在PBMAH病理生理学中有一定的意义，因此如发现异位受体的证据，某些对特定受体确认反应的患者中可使用靶向治疗(如奥曲肽、普萘洛尔、长效促性腺激素释放激素激动剂或AT-1受体拮抗剂，分别与GIP受体、b-肾上腺素能受体、LH/hCG受体或AT-1受体相关) (Albiger et al. 2015)。特定患者给予生长抑素类似物以抑制胃泌素的餐后释放，可有效地消除相关的餐后皮质醇激增，并已被证明可使临床和生化得到改善，但由于分泌胃泌素的十二指肠K细胞中生长抑素受体的脱敏作用，这种作用是短暂的。另外，已经报告了分别使用长效促性腺激素释放激素激动剂和β受体阻滞剂可长期控制皮质醇过量的黄体生成素/绒毛膜促性腺激素依赖性和儿茶酚胺依赖性PBMAH病例(Bourdeau et al. 2016, Albiger et al. 2017)。然而，生化改善可能并不总是导致临床反应(Albiger et al. 2015)，以及可能不耐受，尤其是对通常需要剂量较高的β-阻断剂的情况，可能限制这些方法的有效性(Bourdeau et al. 2016)。某些病例生化得到控制，但结节或肿瘤可能不会消退，这可能是由于随着时间的推移，诱导增殖的额外遗传缺陷的发生积累(Lacroix et al. 2010)。
类固醇酶抑制剂是有效的，并且可以在与其他形式的CS相同的适应症下使用(Nieman et al. 2015)。一种方法是以恢复正常皮质醇节律为目的使用类固醇生成抑制剂，即在不影响早晨皮质醇水平的情况降低夜间皮质醇水平，通过傍晚给与短效化合物如美吡酮(Debono et al. 2017)。在一项概念验证研究中，这种方法可恢复正常的皮质醇昼夜节律模式，并降低了心血管风险因子IL-6。尽管这是一个吸引人的理念，但还需要更多的研究，包括更大的患者数量和更可靠的结果。
双侧大结节肾上腺增生(BMAH) -针对异位或原位受体及其配体
异常的皮质醇调节引起的异位或原位的G蛋白偶联受体（GPCR）的过度表达，以及双侧大结节肾上腺增生（BMAH）患者的其配体产生的旁分泌或自分泌，为使用特定受体-配体拮抗剂进行靶向治疗提供了可能性(图A)。在罕见的病例中，这些特殊的药物治疗能避免双侧肾上腺切除术。在儿茶酚胺依赖性（catecholamine-dependent）双侧大结节肾上腺增生患者，β-阻断剂（blockers）实现库欣综合征长期控制。对黄体生成素依赖性或人绒毛膜促性腺激素依赖性BMAH患者伴有库欣综合征，使用亮丙瑞林醋酸盐（leuprolide acetate）抑制内源性黄体生成素，控制类固醇生成，避免双侧肾上腺切除术。使用奥曲肽或帕瑞肽进行餐后血糖依赖性促胰岛素分泌释放（postprandial Glucosedependent insulinotropic polypeptide release）的阻断会导致短暂性库欣综合症的改善。精氨酸后叶加压素受体-1拮抗剂，或血管紧张素受体1型或β-肾上腺素能受体的短期治疗，能对直立姿势产生异常反应的患者减少皮质醇浓度。皮质醇产生的不完全正常化可能是因为不能达到拮抗剂的最大耐受剂量，或因为几个异常的受体在同一组织中的共同表达。使用特定的GPCR阻断剂后没有观察到结节性增生的复原。这可能继发于不完全的受体阻滞或因为增殖受到犰狳重复序列5(armadillo repeat containing 5 ，ARMC5)基因突变或其他启动基因项目的调控。没有特定的拮抗剂可用于在BMAH中发现的更频繁出现的异常GPCRs如精氨酸-加压素受体-1型或5-羟色胺4型受体。考虑到BMAH或单侧偶发瘤患者的高发病率，伴有轻度皮质醇或醛固酮过量与心血管发病率增加相关，希望针对这些受体开发拮抗剂可能会对未来的制药企业更有吸引力。
图A 双侧大结节性肾上腺增生中
ACTH和皮质醇的异常调节
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