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Endocrine Notes
肾上腺髓质和儿茶酚胺代谢
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
要点：
儿茶酚胺影响许多心血管和代谢过程---增加心率、血压、心肌收缩力和心脏传导速度。
肾上腺素能受体的三种类型(α、β和多巴胺能受体D)及其亚型(α1、α2、β1、β2、β3、D1和D2)的鉴定使对内源性和外源性儿茶酚胺生理反应有更深入的理解。
肾上腺髓质位于肾上腺的中央部分，占肾上腺总体积10%。肾上腺皮质和肾上腺髓质之间没有明确界限。肾上腺获得血液供应是通过：
膈下动脉的上、中、下分支；
来自肾动脉；
直接来自主动脉。
肾上腺动脉在包膜下分支并形成一个血管丛，该血管丛供应肾上腺皮质。一些血管丛动脉穿透皮层并供应髓质，毛细血管也会自皮质细胞排出，形成皮髓门系统。右侧肾上腺静脉很短，直接流入下腔静脉(inferior vena cava，IVC)。左肾上腺静脉与膈下静脉汇合为较大的静脉(膈总静脉，commonphrenic vein)流入左肾静脉。
肾上腺髓质细胞被称为嗜铬细胞(用铬盐染成棕色，英文为chromaffincells或pheochromocytes)。由于肾上腺素和去甲肾上腺素氧化成黑色素，细胞质颗粒被铬酸染色后变暗。嗜铬细胞在肾上腺中心对皮质醇起反应而分化；一些嗜铬细胞也迁移形成副神经节，位于主动脉两侧的嗜铬细胞集合。肾上腺髓质外最大的嗜铬细胞群位于肠系膜下动脉水平附近，被称为Zuckerkandl器官；其在胎儿中非常突出，是出生后第一年儿茶酚胺的主要来源。神经节前交感神经元接收来自脑桥、延髓和下丘脑神经元的突触输入，通过大脑提供交感神经活动的调节。来自下胸椎和腰椎节前神经元的轴突通过内脏神经直接支配肾上腺髓质细胞。
术语儿茶酚胺（catecholamine）是指含有儿茶酚(邻二羟基苯)以及带有氨基侧链---儿茶酚核(图1)的物质。肾上腺素合成并储存在肾上腺髓质，然后释放到体循环中。去甲肾上腺素不仅合成并储存在肾上腺髓质中，还储存在外周交感神经中。多巴胺是去甲肾上腺素的前体，存在于肾上腺髓质和外周交感神经中，主要作为中枢神经系统中的神经递质。
图1 儿茶酚胺的生物合成途径。
儿茶酚胺影响许多心血管和代谢过程。它们增加心率、血压、心肌收缩力和心脏传导速度。介导儿茶酚胺的生物作用的是G蛋白偶联受体激活。肾上腺素能受体的三种类型(α、β和多巴胺能受体)及其亚型(α1、α2、β1、β2、β3、D1和D2)的鉴定导致对内源性和外源性儿茶酚胺给药的生理反应的理解。2012年诺贝尔化学奖授予Brian K. Kobilka和Robert J. Lefkowitz，以表彰他们对G蛋白偶联受体的研究（相关内容可见公众号内链接：内分泌医学史 l 第二信使和激素作用的发现历史（全是诺贝尔奖））。
两种α受体压型
α1亚型是一种突触后受体，介导血管和平滑肌收缩；刺激引起血管收缩并增加血压。
α2受体位于突触前交感神经末梢；当被激活时，它们抑制去甲肾上腺素的释放。刺激引起中枢交感神经流出抑制和血压下降。
有三种主要的β受体亚型。
β1受体介导心脏效应，对异丙肾上腺素比肾上腺素或去甲肾上腺素更敏感。刺激会对心脏产生正性变力和变时作用，增加肾脏肾素分泌，并使脂肪细胞脂肪分解。
β2受体介导支气管、血管和子宫平滑肌松弛。刺激引起支气管扩张、骨骼肌血管扩张、糖原分解和交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加。
β3受体调节能量消耗和脂肪分解。
D受体亚型
D1受体定位于脑、肾、肠系膜和冠状血管；刺激导致这些血管床血管扩张。
D2受体是突触前的；它们定位于交感神经末梢、交感神经节和大脑。刺激这些部位的D2受体分别抑制去甲肾上腺素的释放、抑制神经节传递和抑制催乳素的释放。
身体中的大多数细胞都有肾上腺素能受体。选择性α-肾上腺素能和β-肾上腺素能激动剂和拮抗剂的药理学发展促进了各种临床疾病的药物治疗。例如，β1拮抗剂(如阿替洛尔、美托洛尔)现在被认为是治疗心绞痛、高血压和心律失常的标准疗法。使用β2激动剂(如特布他林、沙丁胺醇)可导致支气管平滑肌舒张；这些药物通常在治疗哮喘的吸入制剂中使用。
儿茶酚胺的合成
儿茶酚胺是由酪氨酸通过羟基化和脱羧过程合成(见图1)。
酪氨酸来源：于摄入的食物或由肝脏苯丙氨酸合成，并通过主动转运进入神经元和嗜铬细胞。
酪氨酸羟化酶是限速酶：酪氨酸被酪氨酸羟化酶转化为3，4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，酪氨酸羟化酶是儿茶酚胺合成的限速步骤。
细胞内儿茶酚水平的增加下调了酪氨酸羟化酶的活性；
当儿茶酚胺响应刺激从分泌颗粒中释放时，细胞质儿茶酚胺被耗尽，酪氨酸羟化酶的反馈抑制被释放。
酪氨酸羟化酶的转录受糖皮质激素、环磷酸腺苷(cAMP)依赖性蛋白激酶、钙/磷脂依赖性蛋白激酶和钙/钙调素依赖性蛋白激酶的刺激。
α-甲基对酪氨酸(甲酪氨酸)是一种酪氨酸羟化酶抑制剂，可用于治疗分泌儿茶酚胺的肿瘤患者，以减少肿瘤中儿茶酚胺的合成。
脱羧：芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）催化多巴（DOPA）脱羧为多巴胺(见图1)。
多巴胺β-羟化酶羟基化：多巴胺被含铜酶多巴胺β-羟化酶主动转运到颗粒囊泡中，羟基化成去甲肾上腺素。抗坏血酸是辅因子和电子供体。该酶在结构上类似于酪氨酸羟化酶，并且可能共享相似的转录调节元件，并且两者都受到糖皮质激素和cAMP依赖性激酶的刺激。
这些反应发生在中枢神经系统、外周神经系统的肾上腺素能神经元的突触囊泡和肾上腺髓质的嗜铬细胞中。粒化囊泡的主要成分是多巴胺β-羟化酶、抗坏血酸、嗜铬粒蛋白A和三磷酸腺苷。
在肾上腺髓质，去甲肾上腺素从颗粒中释放到细胞质中，在细胞质中，苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)将其转化为肾上腺素(见图1)。肾上腺素然后被运送回另一个储存囊。PNMT的氮甲基化反应涉及作为甲基供体的腺苷甲硫氨酸以及氧和镁。PNMT表达受糖皮质激素的调节，糖皮质激素通过皮质髓质门系统在肾上腺髓质中高浓度存在。因此，主要分泌肾上腺素的儿茶酚胺分泌肿瘤位于肾上腺髓质。在正常的肾上腺髓质组织中，大约80%的儿茶酚胺是肾上腺素。
儿茶酚胺的储存和分泌
儿茶酚胺存在于肾上腺髓质和交感神经支配的器官中。儿茶酚胺储存在电子致密颗粒中，该颗粒还含有ATP、神经肽(如肾上腺髓质素adrenomedullin、促肾上腺皮质激素corticotropin即ACTH、血管活性肠多肽)、钙、镁和嗜铬粒蛋白。囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporters，VMAT)的主动转运促进了储存囊泡的吸收。VMAT中ATP驱动的泵维持一个高峰电梯度。对于每一个单胺运输，ATP被水解，两个氢离子从囊泡转运到胞质溶胶中。碘-123和131碘标记的间碘苄胍(MIBG)由VMAT导入肾上腺髓质的储存囊泡，这使得123碘-MIBG可用于儿茶酚胺分泌肿瘤的成像定位，131碘-MIBG可用于治疗恶性儿茶酚胺分泌肿瘤。儿茶酚胺的储存是动态的，不断有泄漏和再吸收。
应激刺激(如心肌梗塞、麻醉、低血糖)触发肾上腺髓质儿茶酚胺分泌。来自节前交感神经纤维的乙酰胆碱刺激烟碱胆碱能受体并引起肾上腺髓质嗜铬细胞去极化。去极化导致电压门控钙通道激活，导致分泌囊泡内容物胞吐。钙敏感受体似乎参与了胞吐过程。在胞吐过程中，所有的颗粒内容物被释放到细胞外空间。去甲肾上腺素通过激活突触前膜上的α2受体来调节自身的释放。突触前α2受体的刺激抑制去甲肾上腺素的释放(某些抗高血压药物如可乐定和胍法辛的作用机制)。儿茶酚胺是血浆中寿命最短的信号分子之一；循环儿茶酚胺的初始生物半衰期在10到100秒之间。大约一半的儿茶酚胺在血浆中循环，与白蛋白松散结合。因此，儿茶酚胺的血浆浓度波动很大。
儿茶酚胺代谢和失活
儿茶酚胺通过交感神经末梢的再摄取或通过两种酶途径的代谢(图2)从循环中去除，随后是硫酸盐结合和肾排泄。儿茶酚胺的大多数代谢发生在合成它们的同一细胞中。几乎90%在交感神经突触释放的儿茶酚胺被神经末梢局部吸收，称为摄取第一类（uptake 1）。可卡因、三环类抗抑郁药和吩噻嗪类药物可以阻断摄取第一类。神经元外组织也吸收儿茶酚胺，这被称为摄取第二类（uptake 2）。这些儿茶酚胺大多被儿茶酚-氧-甲基转移酶代谢(catechol-O-methyltransferase,COMT)。
尽管COMT主要在神经组织外发现，但肾上腺髓质中的O-甲基化是甲氧基肾上腺素(COMT将肾上腺素转化为甲氧基肾上腺素MN)的主要来源，也是通过3-羟基的甲基化来获得甲氧基去甲肾上腺素(COMT将去甲肾上腺素转化为甲氧基去甲肾上腺素NMN)的主要来源。S-腺苷甲硫氨酸被用作甲基供体，而这一酶促步骤需要钙。甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素被单胺氧化酶(MAO)氧化，通过氧化脱氨基作用生成香草酸(vanillylmandelic acid，VMA)。MAO也可能将肾上腺素和去甲肾上腺素氧化成3，4-二羟基扁桃酸，然后被COMT转化成VMA。MAO位于线粒体的外膜上。在储存囊泡中，去甲肾上腺素受到保护而免于MAO代谢。MAO和COMT将多巴胺代谢为高香草酸(homovanillic acid，HVA，图2)。
图2 儿茶酚胺代谢
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