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Endocrine Notes
免疫内分泌疾病综合征
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
要点
本章讨论此类相关疾病的推荐检测。
不同内分泌疾病可能同时发生，了解这些关联可早期诊断某些其他疾病。
许多自身免疫性内分泌疾病在重叠基因位点上有遗传风险，这部分解释个体中的共存多种自身免疫病。
阐明这些罕见疾病原因有助于从根本上了解免疫系统在自身免疫中的功能。
对这些疾病的研究揭示了这些罕见综合征的遗传基础，并有助于确定重要的免疫途径。
新检测方法在对定义内分泌自身免疫和疾病状态的探索中不断有发现，这些方法已成为内分泌自身免疫检测的基石。
概述
自从艾迪森（Addison）最初描述两种自身免疫性疾病(白癜风和艾迪森疾病的色素沉着过度)共存患者的原发性肾上腺功能不全以来，免疫内分泌疾病综合征有助于内分泌学和免疫学的理解(图1)。对多内分泌综合征发病机制的理解在不断扩展。特别是，潜在的疾病易感性、潜在的环境因素和免疫系统靶向的器官特异性自身抗原的共有基因位点正在被确定。最近的进展包括研发更可靠的T细胞，以及其他免疫测定方法，进一步完善疾病的预测模型，以及中揭示疾病易感性的遗传因素。
图1 Addison对原发性肾上腺皮质功能不全（Addison病）
的最初描述的插图
From Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. London, UK: Samuel Highley; 1855.
大多数自身免疫性内分泌疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病)是孤立发生的。目前两种不同的自身免疫多内分泌综合征具有特征性的表现分组，很容易识别。自身免疫多内分泌综合征1型(Autoimmune polyendocrine syndrome type I，APS-1)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由自身免疫调节子(autoimmuneRegulator，AIRE)基因缺陷引起。相比之下，II型自身免疫性多内分泌综合征(autoimmune polyendocrine syndrometype II，APS-II)更常见，但定义不太明确，包括重叠的疾病群。APS-II的一个统一特征是与位于第6号染色体短臂(6p21.3条带)上的人类白细胞抗原（HLA）区域的多态性基因有很强的关联。除了HLA之外，许多其他的基因位点也可能导致APS-O\II的易感性。本文为简化目的，APS-II会包括一些临床医生划分的：
APS-II(addison病+1型糖尿病或甲状腺自身免疫)；
APS-III(甲状腺自身免疫+其他自身免疫疾病，而非addison病或1型糖尿病)；
APS-IV(两种或多种其他器官特异性自身免疫疾病)。
APS-II也有多种其他名称，包括：
Schmidt综合征、
多腺体自身免疫病（polyglandular autoimmune disease）、
多腺体衰竭综合征（polyglandular failure syndrome）、
器官特异性自身免疫病（organ-specific autoimmune disease）
多内分泌疾病糖尿病（polyendocrinopathy diabetes）。
如此多样的名称反映了这种综合征历史中重要大量研究和病例报告。
其他名称都有一些缺点，例如：
未能包括内分泌腺功能亢进和功能减退都可能发生的事实，
或者未能认识到非内分泌疾病如恶性贫血和乳糜泻是该综合征的一部分。
对APS-II患者的研究有助于确定几种疾病的自身免疫基础，并研发自身抗体测定方法，如1型糖尿病的抗体，以及细胞质胰岛细胞抗体。
其他罕见的自身免疫内分泌疾病有助于理解自身免疫的发展。例如，一种被称为免疫失调性多内分泌疾病性肠病性X-连锁综合征(immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathyX-linked syndrome，IPEX)的罕见疾病是由叉头盒P3基因（forkhead boxP3 ，FOXP3）突变引起。FOXP3在调节性CD4+ T细胞的发育和功能中起着核心作用，调节性CD4+T细胞的功能是维持对自身的（免疫）耐受性。人们越来越认识到，这些T细胞在许多自身免疫性疾病发病机制中起关键作用，针对这些细胞的治疗很可能会得到研发和测试。透彻理解这些罕见且通常在遗传背景相对简单的疾病，为以多基因遗传为特征并影响更大患者群体的综合征的发生发展机制提供见解。
自身免疫导论
对自身免疫性疾病的病理生理学的理解需要一些基本知识，如作为耐受性基础的免疫机制 (区分自身和非自身的能力)。当免疫耐受机制崩溃时，自身免疫就会发生。它可以在生发器官(例如胸腺、骨髓)的水平上集中发生，也可以在目标器官或淋巴组织的外围发生。由B细胞产生自身抗体和T淋巴细胞是免疫系统的两个分支，它们对靶抗原的识别有根本不同：
自身抗体（B细胞产生）与完整分子(包括可溶性分子和细胞表面分子)反应，通常与自身抗原的构象决定簇相互作用。
而T淋巴细胞识别自身抗原的肽片段，通常长度为8-12个氨基酸，由主要组织相容性复合体(major histocompatibilitycomplex，MHC)的分子呈现在另一个细胞表面。
当与抗原肽结合时，组织相容性分子与T细胞受体相互作用。这些分子类似于面包中的热狗，抗原肽(热狗)结合在组织相容性分子(面包)的凹槽中。组织相容性分子是极其多态的，不同的氨基酸排列在肽结合槽中。这些可变氨基酸决定了哪些肽结合并呈递到T淋巴细胞。
T细胞因多种细胞表面分子而不同，这些分子决定了它们在免疫系统中的功能。T细胞与免疫系统内外的其他细胞相互作用。
CD4+ T细胞通常与来源于细胞外区室蛋白质的肽反应，所述细胞外区室蛋白质由在抗原呈递细胞(如巨噬细胞、树突细胞和B淋巴细胞)上表达的II类组织相容性分子(人类HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR)结合和获得。
CD8+ T细胞与由I类组织相容性分子(HLA-A、HLA-B和HLA-C)结合的肽反应。第一类分子存在于几乎所有有核细胞的表面。在这种情况下，抗原肽来源于内源性表达的蛋白质，并且由靶细胞本身以复合物的形式由I类HLA呈递。CD8+ T细胞对抗原肽的识别通常会导致杀死靶细胞的细胞毒性化学物质释放。
T细胞的反应取决于抗原出现的环境。组织相容性分子的简单表达和T细胞对抗原的识别不足以激活T细胞。这种情况至少部分地由T细胞和APC上的细胞表面分子的相互作用决定。MHC、肽和T细胞受体(信号1)之间的相互作用对激活过程至关重要；其他共刺激分子有助于确定免疫反应的性质(信号2)。抗原出现的环境对于确定这种反应至关重要。细胞表面分子和受体、细胞因子和趋化因子构成了抗原出现的背景。基于这一背景，细胞可能变得活化、耐受或无反应(免疫无反应)。例如，APC细胞表面分子CD80或CD86与T细胞上的CD28受体结合并放大信号1，这导致T细胞活化。当一个T细胞在MHC背景下识别一个抗原，但没有接收到合适的第2信号时，就会导致无反应。
耐受诱导是一个分阶段的过程，始于胸腺中的T细胞成熟过程。这一过程部分取决于胸腺中外周抗原（peripheral antigens）的存在。外周抗原是自身抗原(如胰岛素)，通常在免疫系统外组织中表达，在胸腺中低水平表达。在MHC的背景下，对这些外周分子有强烈反应的发育中的T细胞在胸腺中被删除，这是一个被称为负选择的过程中从T细胞库中被去除的。对AIRE基因敲除小鼠的研究支持了这些现象在自身免疫发生中的重要性。这些小鼠在胸腺中的外周抗原表达水平较低，并在多个器官中形成淋巴细胞浸润(见后面的讨论)。
外周耐受（peripheral antigens）是胸腺中T细胞成熟后诱导耐受的重要机制。
无反应性（Anergic）T细胞和调节性T细胞在幼稚T细胞耐受性形成中是不可或缺的。一大群调节性T细胞携带细胞表面标志CD4和CD25并表达FOXP3。CD4+/CD25high细胞群体的功能涉及活性抑制活性，并依赖于转录因子FOXP3。FOXP3转录因子的缺失导致新生儿暴发性自身免疫(例如，新生儿1型糖尿病和肠病)，通常导致出生后一年内死亡(IPEX综合征；见后面的讨论)。
另一组有助于控制外周T细胞耐受性的关键分子是细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)和程序性死亡1(PD1)。CTLA4在T细胞中表达，并通过与T细胞激活剂CD28(如前所述)竞争而作为T细胞信号的负调节因子。由于CTLA4对配体有较高的亲和力，它在结合配体CD80和CD86方面优于CD28。此外，CTLA4广泛表达于表达FOXP3的CD4阳性调节性T细胞的表面，并可能参与阻断CD28与CD80和CD86的相互作用。PD1是另一种共刺激分子，在长期激活的T细胞上被上调，并通过其胞质内尾部的抑制性信号域传递负信号。PD1和CTLA4在外周耐受中的重要性，在产生自发多器官自身免疫的敲除小鼠模型和用阻断其活性的抗体治疗的癌症患者中得到强调，在其抗体治疗的癌症中许多患者出现自身免疫并发症(见后面的讨论)。
同源帮助（Cognate help）是B细胞被CD4+ T细胞激活的过程，这些细胞对相同的抗原有反应。CD4+ T细胞激活B细胞产生体液免疫反应。这发生在CD4+ T细胞在B细胞的细胞表面上与MHC背景中的抗原结合之后。CD4+ T细胞产生的细胞因子(白介素4、白介素5和白介素6)诱导B细胞成熟。取决于细胞因子环境，B细胞将从产生免疫球蛋白M (IgM)转变为产生IgG、IgE或IgA。B细胞耐受性的发生，部分依赖于这种关联识别:自身反应的B细胞克隆，如果没有一个CD4+ T细胞可以与MHC沟中的抗原结合，通常不会被激活。因此，在大多数情况下，由B细胞产生自身抗体也与对同一自身抗原有特异性的自身反应性T细胞有关。越来越多的证据支持自反应性B细胞作为自反应性T细胞的关键APCs的作用，在自身免疫过程的扩展和维持中产生正反馈环。
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