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基因疗法具有跨时代的意义。近年来，基因疗法开始呈现异乎寻常的繁荣。就在昨天，传来消息说罗氏拟以近50亿美元收购基因疗法明星四之一的Spark Therapeutics。如果说基因疗法开发如今已打通了第一道关卡，此后还有病毒载体改进、适应症扩展、疗效持久性等挑战有待解决、通关。
谁能料想，在撰写本次专题的当下，基因编辑技术正在以一种不可思议的方式进入更多公众视野，并被推到风口浪尖。实际上，CRISPR 基因编辑技术从被发现以来，就备受业内关注与争议。尽管如此，该领域的大多数企业仍然按照既定的目标前行。
2013年，以张锋与丛乐为代表的团队成功利用CRISPR/Cas9系统在哺乳动物细胞中实现基因组编辑。这项技术迅速进入产业界：2013年张锋在美国创立了堪称CRISPR领域翘楚的基因编辑公司Editas Medicine。2016年，丛乐则与清华校友徐元元在国内共同成立了克睿基因。
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位于苏州工业园区的克睿基因，自2016年成立之初就开始思考如何实现基因编辑技术的开发与应用。从两年前一间400平米的毛坯房，到2018年8月获得由启明创投领投的1700万美元A轮融资，公司始终以自己的节奏在基因编辑领域探寻方向。和中国很多医药研发初创公司一样，克睿基因拥有一支优秀精干的团队。“如今公司已经有近60人，我觉得比很多美国的start up公司发展得快一些。”对于过去两年多的创业过程，CTO林彦妮博士向研发客娓娓道来。
前瞻布局：定位通用型CAR-T
“我们认为基因编辑技术在细胞治疗领域是最有可能实现产业化的一个方向。”林彦妮向研发客分享了公司的定位与策略。基因编辑可以分为在体和离体两种。故名思义，离体基因编辑是把细胞从人体内取出，编辑之后再输回，整个编辑过程在体外进行。而在体编辑的过程是对体内的细胞进行编辑。“一般情况下，体外的编辑方式风险更可控，因为可以在体外检测该产品。但体内的编辑，检测难度很大。不太可能将病人的肝脏取出一块做检测。因此，我们认为离体的基因编辑更容易被监管通过，更容易产业化。这也是克睿基因选择通用型CAR-T的重要原因，这两年，我们大部分的精力都投入在这个方面。”
在共同创立克睿基因之前，林彦妮在Synthetic Genomics公司担任研发工作，改造猪的基因组使其用于异种器官移植。她在佐治亚理工学院和埃默里大学的生物医学工程联合培养项目中取得博士学位，研究重点包括基因编辑工具的优化、分析及在镰刀贫血症、HIV和免疫治疗等方面的转化医学研究。
2016年，当林彦妮回国加入克睿基因创业团队时，国内少有布局该领域的公司。并且，当时CAR-T治疗在中国的监管刚刚起步。“在魏则西事件之后，CAR-T治疗开始明确按照药品的标准来审批，意味着做临床试验必须是免费的。这时，我们就意识到CAR-T会进入CFDA（现已更换为NMPA）的监管范围。因此，有来实现UCAR-T产品化的想法。”
目前，克睿基因有多个UCAR-T研发管线，其中一个项目正在进行IND申报的准备阶段。“这两年，我们一直在进行工艺优化，包括CMC的确定，动物实验，细胞、细菌建库的准备。”据悉，克睿基因目前正在进行临床前开发的通用型CAR-T项目，采用新型基因编辑技术敲除免疫排斥相关基因，从而实现异体细胞治疗疾病。通过优化，双基因敲除效率处于领先水平，有望实现大规模量产，大幅降低成本。
通用型CAR-T在国内已逐渐成为研发的趋势。谈到自身优势，在采访过程中一直保持低调的副总裁王仲亚博士开口道：“克睿基因的优势是前瞻性布局，走在产业的最前沿。我们始终在思考未来的趋势，不仅仅局限于现状：解决了眼前的问题之后，还会有什么新的问题出现？因此，我们会优先同行业一到两年。”对此，林彦妮也很自信：“在产业化方面开始得比较早，具有先发优势。”
对于具体的细节，两位都不愿透露更多。但有一点可以肯定，当同行都在布局CAR-T的时候，克睿基因已经开始着手通用型CAR-T 。如今，他们正在探索下一个热点，比如：如何使药物在体内具有更好的持久性。曾就职于美国著名基因编辑公司 Intellia Therapeutics的王仲亚博士坦言，中国整个研发事业已呈现群狼效应，需要一直思考如何保持领先，很容易被赶超。
核心竞争力：提高基因编辑效率
CRISPR系统是一种原核生物的免疫系统，用来抵抗外源遗传物质的入侵，比如噬菌体病毒。它为细菌提供了获得性免疫：当细菌遭受病毒入侵时，会产生相应的“记忆”，当这种病毒再次入侵时，CRISPR系统可以识别出外源DNA，并将它们切断，沉默外源基因的表达。由于这种精确的靶向功能，CRISPR被开发成一种强大的基因编辑工具，可以对基因进行定点的精确编辑。
“如果仅仅停留在研发层面，比如在实验室状态下，在细胞上敲除一个基因的确是非常容易的，甚至像傻瓜相机一样。但是，要做到一个产品里就不是那么简单了。”对于外界认为CRISPR基因编辑系统应用比较简单的看法，林彦妮给出了自己的观点……
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