慢性应激对癌症的发生发展、转移、复发关系巨大

笔者在临床上注意到，许多癌症患者好“纠结”，而且，越是好纠结的就越容易复发，这是确定的。

最近，我指导的研究生许迎雪做了系统的海内外文献荟萃研究，涉及89年至今的关于癌症的论文3000多篇，得出了许多有意义的结论，其中，有一个结论值得重视，这就是慢性应激对癌症的发生发展、转移、复发关系巨大。

所谓慢性应激，是指长期活在压力之下，这压力不一定很大，也不一定客观存在，有时，多数时间可以只是一些心理压力。笔者早就注意到，城市里的好女人易生癌，集中在三类人：财会、中小学老师、办公室中低管理人员，这些人往往就顶真，什么事都操心，有的则是完美主义者，或者有洁癖，从心身医学角度来看，她们就长期处于“慢性应激”状态。临床观察表明，这是诱发生癌以及促使癌症转移、复发的危险因素。

笔者多年前就发现深圳30岁白领有一个乳腺癌发病小高峰，重要的原因之一就是深圳是移民城市，外地人社会压力、经济压力都较大，易长期处于慢性应激的状态。近年来，上海也出现了类似趋向。国外有165项研究结果的综合分析表明：人群中压力增加伴随着更高的癌症发生率(P= 0.005)；而且,贫穷者的癌症发病率与死亡率较高。但荟萃分析表明：生活压力及贫穷不是直接拉高癌症发病率与死亡率；而是通过压力倾向、人格特点、不利的应对方式和消极的情绪反应等，是那些始终处于纠结精神心理状态的人更容易被癌症盯上，影响癌症的高发病率和高死亡率是通过纠结等的心理因素。还有研究提示：纠结之类心理社会因素与肺癌的高发病率有关，这在女性肺癌患者中尤其明显。此外，持续的慢性压力、纠结还和乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌,男童淋巴或造血系统的癌症的生存率差有关。国外的研究非常明确：生活压力事件常常与女性乳腺癌发病率有直接的联系。于娟的例子就是一个明证。

国内外大量研究表明肿瘤易患性与遭遇重大的生活事件有关。负性生活事件和负性情绪是肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌和恶性黑素瘤等恶性肿瘤发病的危险因素。

法国12年的随访人群研究：性别差异与死亡率和压抑情绪的关系。调查6043人 (2892名男性,3151名女性)，涵盖教育、婚姻状况、社会支持、健康的行为(吸烟、饮酒、身体质量指数)。结果表明：除去自然死亡，情绪压抑和女性癌症死亡率之间有统计学意义。

因此，预防来降低癌症死亡率时应把改善抑郁心情考虑在内；性别的差异因素也必须在考虑范围之内；而抑郁的女性是癌症预防措施的重点预防对象。

此外，研究证明：社会隔离、抑郁和压力等生物行为因素都参与肿瘤发生和进展，它们影响细胞免疫反应、血管生成、入侵、细胞脱落凋亡，与炎症有关的一些病理变化。这些生物行为因素已经被证明有助于宿主细胞、肿瘤微环境、应激等相互作用来影响宿主巨噬细胞，从许多途径参与肿瘤的恶化。有研究提示：包括压力,慢性抑郁和缺乏社会支持都与肿瘤进展有关。

更有研究提示：情绪因素，包括社会压力、慢性应激，以及儿童时期的创伤都与端粒的长度以及端粒酶活性存在着相关性。慢性应激模型促进细胞老化加快，致使端粒酶的缩短。端粒酶的缩短，则影响细胞代谢，影响寿命。作为一个补充，长期纠结、一直处在慢性应激状态者，都折寿；寿命不长，也许就和端粒酶缩短相关。崇明的百余名百岁长寿老人调查中，几乎没有一例是纠结性格者。

研究表明：癌转移是一个复杂的过程,需要几个步骤,包括血管形成、增生、入侵,栓塞形成，还有躲避免疫系统监控；缺乏其中任何一个特性的都完不成转移。而包括纠结在内的慢性应激反应可能会影响转移的多个机制。例如，癌症转移过程中，肿瘤内的血管形成很重要。肿瘤生长超过一毫米时就需要肿瘤的血管形成,而血管生成是一个复杂的、高度有序的过程,对于肿瘤的生长/复发和转移是至关重要的。纠结时，处于慢性应激，慢性应激激活与交感神经系统（SNS）活性相关的激素，如：NE（去甲肾上腺素）E（肾上腺素）DA（多巴胺）等。这些激素有助于激活人类肿瘤血管的生成机制。还有研究证实：慢性应激作用于肿瘤，使肿瘤内血管生成加速。在卵巢癌母鼠模型中,Thaker证实固定日常慢性应激诱导导致更高的儿茶酚胺水平、更大的肿瘤负担,更强的肿瘤浸润能力，也就更容易转移复发。临床研究证实：卵巢癌病人肿瘤组织中较高的社会支持和较低水平的血清VEGF（血管形成因子）之间的联系。心得安(一种非选择性的β-阻断剂)可以一定程度缓解慢性应激，对此，有人建议可以用于防范转移，应该说理论上讲得通。临床上，我则常常运用中西医的抗焦虑药物，往往有效。当然，最好是自我调整，别再纠结了！

此外，与应激相关的激素还可能促进细胞基质连接到肿瘤细胞。这样的机制与卵巢癌相关性比较大,癌症细胞抛弃原发肿瘤,然后植入多个腹膜部位。实验直接证明了慢性应激导致的相关激素水平升高，能提高卵巢癌细胞在体外的浸润潜力。类似的研究报告还发现其他几个肿瘤类型包括结肠癌和头颈癌。临床上,在卵巢癌症病人中抑郁症和应激与相关的肿瘤巨噬细胞分泌的MMP-9有关。

再者，高水平的应激/抑郁增加FAK（病灶粘附激酶）的活性，并且患者高水平的FAK的活性加快癌症的进程。在慢性压力的情况下,提高GCs的水平已经证明能够抑制免疫,从而导致病毒性感染增强、延长伤口愈合时间或接种后减少抗体的制造。乳腺癌患者每日的皮质醇浓度过高（纠结必然引起皮质醇浓度过高）显示对常见的抗原免疫力降低，癌症的更易于转移、附着。

在肿瘤中，去甲肾上腺素、多巴胺、糖皮质激素-介导的信号传导通路促使肿瘤的增殖、细胞的转移和入侵。增殖主要通过促使血管生成，减少肿瘤细胞的凋亡和增加肿瘤细胞的生存来完成。转移和入侵主要是要穿透源肿瘤的基质层，增加与新寄主的粘附能力。焦虑、抑郁情绪促进P物质增加，P物质有促进结肠癌和乳腺癌转移的作用。

肿瘤作为一种慢性疾病，不是在病因的作用下立刻发生的，而是要长期暴露在高危因素下，从正常到癌前病变然后再到癌变这么一个较长的过程

总之，国内外的研究充分表明：纠结之类慢性应激比急性应激对肿瘤造成的危害更大。为了防范癌症，或者说为了杜绝癌症的转移复发，学会宽容点，悠着点，放弃点，放慢点，也许是最为重要的。

切记：难得糊涂是福！

（本文引用了研究生许迎雪的部分资料，特此致谢）