肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,最新统计数据表明我国年新发肺癌超过80万例，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约30%在就诊时已达到III期，大多数失去了最佳手术治疗时机。目前的治疗方案正在从同步放化疗逐步向免疫治疗、靶向治疗等多种方式过度。
非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变
研究显示，肺癌是由多基因参与所导致的，包括癌基因的活化、抑癌基因的失活，以及miRNA改变等原因。而非小细胞肺非鳞癌（腺癌）中，主要包括EGFR、ALK、ROS1、MET等突变，在已知的多种NSCLC驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型，尤其在亚裔不抽烟女性EGFR突变率达到60%。因此EGFR突变成为非鳞非小细胞肺癌患者靶向治疗的关键靶点，进一步的研究显示第19外显子缺失和21外显子L858R突变是东亚群体最常见的类型。具有这类基因突变的患者能够通过相应靶向药物获益，目前国内优先建议使用奥西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI靶向药物。今年3月结束的“第19届中国肺癌高峰论坛”针对Ⅲ期非小细胞肺癌突变患者辅助靶向治疗，专家们又有了新的共识。
中国专家对Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的共识
“第19届中国肺癌高峰论坛”，对于Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的选择，达成了六点共识（见下表）：
注：针对EGFR 第19外显子缺失和第21外显子L858R突变药物
一代靶向药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
三代靶向药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼
今年专家共识的第二点（上图中深色部分）具有很强的临床指导意义：
明确患者在治疗前必须做EGFR和PD-L1的检查，这两项检查可以很好的指导靶向治疗或者PD-1免疫检查点抑制剂药物的使用；避免不适合的治疗。
改变了以前指南中推荐的方案，对于EGFR突变的III期非小细胞肺癌患者，手术后不一定使用化疗方案，可根据患者情况采用相应的靶向药物进行治疗。
对于同样适合辅助治疗的EGFR-TKI第一代吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］和第三代奥希替尼（1A类证据），更建议优先使用奥希替尼（或者同类的三代药物）。
更为关键的一点是，同样是基于基因检测的结果来评估，如果同时存在共突变RB1和EGFR突变，这种情况并不推荐辅助靶向治疗，推荐辅助化疗。
还有哪些与EGFR共存的突变不适合靶向治疗？
肺癌往往不是由单一突变所导致，患者也会携带其它突变，比如TP53、RB1、PTEN、MDM2、CTNNB1、PIK3CA等等。这类突变目前还没有适合的靶向药物。一些研究发现，当EGFR突变与这些突变共存时，会缩短患者使用EGFT-TKI靶向药物的获益时间。以下是EGFR突变分别与TP53、RB1、PTEN、MDM2突变共存时，患者采用EGFR-TKI靶向药物治疗，患者会在较短时间内出现耐药问题。
甚至如果同时存在EGFR+TP53+RB1三种突变，此类患者转化为小细胞肺癌的概率为18%。
存在EGFR共突变或者EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者怎么办？
根据国内CTONG1104 的生物标志物研究结果提示，合并 RB1，TP53 共突变的 EGFR 阳性的患者采用 EGFR-TKI 疗效较差，更适合用化疗。
对于一些不可手术的EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后，建议使用durvalumab（度伐利尤单抗）或sugemalimab进行免疫加强治疗；而接受序贯放化疗后，则只推荐了sugemalimab进行免疫加强治疗。
写在最后
度伐利尤单抗作为第一款进入我国的PD-L1药物，获批用于不可手术切除的III期非小细胞肺癌患者。目前该药物并未进入2022年全国药品集采名单。
作者 | 美中嘉和肿瘤防治
文章审校 | 广州泰和肿瘤医院肿瘤内科 刘辉霞 主任
广州泰和肿瘤医院肿瘤内科 康世均 主任
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