2020年2月27日，针对早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的III期临床试验KEYNOTE-522研究的部分结果在《新英格兰医学杂志》发表。
高危的早期三阴性乳腺癌通常与早期复发和高死亡率相关。新辅助治疗是首选的治疗方法，是指局部治疗前，比如手术或者放疗前的治疗，可潜在提高肿瘤的可切除性及保乳的可能性。在新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者可能会有更长的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。因此，常规指南支持用pCR作为早期三阴性乳腺癌新辅助治疗临床试验的终点。
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国际多中心随机双盲安慰剂对照三期临床研究KEYNOTE-522入组了 II或III期三阴性乳腺癌患者1174例，按2∶1的比例随机分为帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组进行术前新辅助治疗。
经过中位15.5个月的随访，截至2018年9月24日首次中期分析结果显示，对于早期三阴性乳腺癌患者，无论PD-L1是否阳性，帕博利珠单抗＋新辅助化疗与安慰剂＋新辅助化疗相比，病理完全缓解比例显著较高。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda，默沙东MSD），细胞程序性死亡受体1（PD-1），属于单克隆抗体，在II期临床试验KEYNOTE-086研究和Ib期临床试验KEYNOTE-012研究中发现其对三阴性乳腺癌具有抗肿瘤活性，且毒性作用比较轻微，尤其是作为一线治疗时。免疫检查点抑制剂与化疗联合，可以增加肿瘤特异性抗原的释放，增强内源性抗癌免疫反应。Ib期临床试验KEYNOTE-173研究初步结果显示，帕博利珠单抗联合化疗的新辅助治疗，无论有没有卡铂，对局部晚期三阴性乳腺癌患者都具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，且不会严重增加毒性作用。在II期临床试验I-SPY2研究中，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌患者分为两组，分别接受帕博利珠单抗联合新辅助化疗或单独使用新辅助化疗，帕博利珠单抗联合新辅助化疗组pCR率要高于单独使用新辅助化疗组。
这项由英国伦敦大学玛丽王后学院、西班牙马德里凯龙医疗集团、巴塞罗那大学、美国默克、耶鲁大学癌症中心、洛杉矶西达赛奈医学中心、贝勒大学、德克萨斯肿瘤学协作组、德国埃森中心医院、马尔堡大学、慕尼黑大学、埃尔朗根纽伦堡大学、柏林赫利俄斯医院、瑞典卡罗林学院、韩国成均馆大学三星首尔医院、澳大利亚悉尼大学、日本北海道癌症中心、葡萄牙尚帕利莫基金会临床中心、新加坡国家癌症中心、新加坡国立大学共同参与的KEYNOTE-522 III期临床试验报告，比较了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗±帕博利珠单抗至最终手术时的pCR（定义为ypT0/Tis ypN0，即无乳腺浸润癌且淋巴结阴性）患者比例，及其安全性。
方法
入组要求
1、年满18周岁；
2、所有病灶都确诊为三阴性乳腺癌（根据美国临床肿瘤学会指南-美国病理学家学院的定义）；
3、新诊断，且没有接受过治疗；
4、根据放射影像学和临床评估，没有内脏转移（T1c N1-2，或T2-4 N0-2，根据美国癌症联合委员会第7版的主要肿瘤和区域淋巴结分期标准）；
5、体力状况ECOG评分为0或者1；
6、各器官功能正常。
研究方法
这是一项随机、双盲的III期临床试验，符合要求的初治三阴性乳腺癌患者按2：1随机分为帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组，都将接受两个阶段的治疗（新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段）。
在新辅助治疗阶段，患者先接受4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+紫杉醇+卡铂的治疗，再接受4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+阿霉素/表柔比星+环磷酰胺的治疗。
确定性手术后，是辅助治疗阶段，患者按指示接受放射治疗，并每3 周接受一次帕博利珠单抗或者安慰剂治疗，持续至多9个周期。疾病进展或者复发，或者出现无法接受的毒性反应则停止治疗。
评估及终点
评估pCR、EFS，进行PD-L1表达检测，并监测不良事件的发生。
2个主要终点是pCR，定义为明确手术时的病理分期ypT0/Tis ypN0，以及在意向治疗人群中的EFS。次要终点是其他定义的pCR（例如ypT0 ypN0 and ypT0/Tis），所有定义的肿瘤PD-L1阳性患者的pCR，肿瘤PD-L1阳性的EFS，以及所有患者和肿瘤PD-L1阳性患者的OS。评估所有至少接受一个阶段试验，或进行了手术，或者两者都接受的患者在新辅助治疗和辅助治疗时期的安全性。
结果
2017年3月至2018年9月，来自21个国家的181个地区的1174名患者被随机分配到帕博利珠单抗+化疗组（n=784）和安慰剂+化疗组（n=390），两治疗组的患者基本特征和疾病特征均衡可比。
2019年4月24日第二次中期分析时，中位随访时间15.5个月（2.7~25.0个月），1167位患者接受了第一阶段新辅助治疗，1095位患者接受了第二阶段的新辅助治疗，1138位患者接受了明确的手术，861位患者接受了辅助治疗。两组的中位治疗持续时间分别为51.1周（0.1~88.4周）和54.1周（0.1~79.3周）。化疗中位注射剂量两组相似。
有效性
对病理学完全缓解（pCR）的首次分析显示（数据截止2018年9月24日），首批接受随机分组的602位患者中，帕博利珠单抗联合化疗组（n=401）和安慰剂联合化疗组（n=201）分别有64.8%和51.2%的患者达到CR（病理分期ypT0/Tis ypN0）（治疗差异13.6%，P<0.001）。根据中期分析预先设定的统计标准P=0.003，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率要显著高于安慰剂联合化疗组。其他定义的pCR率也获得了一致的结果。（表2）
表2：根据病理分期的病理学完全缓解率
帕博利珠单抗联合化疗在肿瘤PD-L1阳性亚组的获益与总人群一致。在PD-L1阳性和阴性患者中，接受帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的病理完全缓解率（病理分期ypT0/Tis ypN0）分别为68.9% vs 54.9%，45.3% vs 30.3%。（图1）
图1：病理学完全缓解的患者百分比差异的亚组分析
关于EFS，Kaplan-Meier分析显示，无疾病进展、无局部或远处复发、无第二原发肿瘤患者的18个月生存率在帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为91.3%和85.3%（HR 0.63; 95% CI, 0.43~0.93)），帕博利珠单抗联合化疗组获益更多。最常见的不良事件是远处复发。（图2）
图2：意向治疗人群无事件生存期的Kaplan-Meier分析
安全性
在新辅助治疗阶段，与治疗相关的任何等级的不良事件发生率，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别是99.0%和99.7%。3级以上治疗相关的不良事件发生率两组分别是76.7%和72.2%。治疗相关的严重不良事件发生率两组分别是32.5%和19.5%，最常见的是粒细胞减少性发热（14.6% vs 12.1%），贫血 (2.6% vs 2.1%)，发热pyrexia （2.6% vs 0.3%）。
大多数所关注的治疗相关性不良事件发生在新辅助治疗阶段。在辅助治疗阶段发生的治疗相关性不良事件发生率两组分别是48.1%和43.0%。而治疗相关性死亡帕博利珠单抗联合化疗组是3例（0.4%），安慰剂联合化疗组是1例（0.3%）。
图3：第二次中期分析中新辅助治疗阶段发生的不良事件。
讨论
在这项针对初治的早期三阴性乳腺癌的随机III期试验中，在确定手术时，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率明显高于安慰剂联合化疗组。帕博利珠单抗联合化疗在pCR率上的获益在各个亚组之间基本一致，包括PD-L1表达的亚组。这个结果与先前的IMpassion130试验不同。这可能与不同的药物，不同的抑制途径，疾病分期，PD-L1通路等各方面因素有关。
这个结果与先前的帕博利珠单抗用于新辅助治疗的研究一致。针对局部晚期三阴性乳腺癌新辅助治疗的Ib期研究KEYNOTE-173，和II期研究I-SPY2都获得了一致的结果。而将PARP抑制剂添加到标准新辅助治疗化疗方案中未观察到类似获益。这些结果表明，在新辅助化疗中添加免疫检查点抑制剂可能会提高三阴性乳腺癌患者pCR的比例。
这次试验中，帕博利珠单抗联合化疗组中观察到的不良事件与之前已知的含铂新辅助化疗对早期三阴性乳腺癌的安全性和帕博利珠单抗单药治疗的已知安全性是一致的。增加帕博利珠单抗没有增加化疗相关毒性。
洋葱小结
总之，在含铂类药的新辅助化疗方案中加入帕博利珠单抗后，三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率显著提高，包括PD-L1表达低的亚组，副作用已知且可控。给三阴性乳腺癌的治疗带来了新希冀！
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