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乳腺癌患者卵巢功能抑制的选择与焦点(

乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一,发病率居首位且逐年递增, 其中60%-75%的患者为激素受体阳性乳腺癌,临床上需要使用内分泌治疗。从常规的病理分型到Luminal分型,从化疗到内分泌治疗,再到抗HER-2的靶向治疗,从危险度分类到基因预测模型,乳腺癌的术后辅助治疗方案已渐趋细化和完美,但追求更完美,追求更长的无病生存和更好的生活质量一直是术后辅助治疗的努力方向,近年来,随着TEXT和SOFT临床研究结果的公布,卵巢功能抑制再次成为早期乳腺癌术后辅助治疗的关注热点,也改变了相关临床实践,就在2016年9月,CSCO发布了中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用的专家共识。而本文将讨论卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)治疗乳腺癌的合适对象。

卵巢功能抑制的发展和选择

OFS是指通过手术或药物抑制卵巢产生雌激素。OFS的主要方式包括双侧手术去势,卵巢放疗去势和药物去势。双侧卵巢切除术用于早期乳腺癌辅助治疗开始于上世纪50年代,早期乳癌协作组1992年荟萃分析了1985年以前进行10项前瞻性随机对照研究结果,共1817例,显示双侧卵巢切除术后死亡危险度降低25%。1982年促性腺激素释放激素类似物GnRHa戈舍瑞林(诺雷德)的出现展开了乳腺癌药物去势的序幕,与手术去势、卵巢放疗去势等治疗方式相比, 药物去势具有损伤少、副作用低、且对卵巢功能的抑制在一定程度上具有可逆性等优点,成为绝经前乳腺癌内分泌治疗的重要手段。

卵巢功能抑制的适合对象

1) 绝经前术后辅助患者

中国绝经前乳腺癌发病率为50%~60%,较欧美等发达国家的发病人群更为年轻化,乳腺癌发病时多数处于未绝经状态,对于绝经前激素受体阳性的患者,三苯氧胺5-10年是其标准治疗方案。研究表明化疗诱导绝经前 60%~80%的乳腺癌永久性闭经,化疗后闭经的具有更佳的 DFS,提示化疗对绝经前乳腺癌获益可能源自对卵巢功能的抑制或衰竭。既往临床试验比较的化疗多为 CMF方案,次于目前以蒽环及紫衫为主的化疗方案,但蒽环、紫衫类药物化疗致停经弱于CMF,理论上GnRHa联合应用应更具优势,尤其对于非常年轻的中高危患者或化疗后未闭经者采用卵巢去势联合TAM或芳香化酶抑制剂是一种适宜的辅助治疗方式。

ZEBRA研究于1990-1996年进行,旨在比较2年戈舍瑞林对比CMF化疗方案治疗绝经前早期乳腺癌的疗效,该试验选取了包括15个国家 102个中心的 1640例绝经前乳腺癌患者,研究结果显示绝经前/围绝经期、ER 阳性、淋巴阳性患者采用药物去势与 CMF 化疗具有相似的疗效。2007年的GnRHa在乳腺癌辅助治疗的荟萃分析进一步确认,在激素受体阳性患者戈舍瑞林单药对比化疗的临床获益相似。

为了解OFS能否进一步提高标准辅助治疗的疗效,Baum 等进行ZIPP(“Zoladex” in premenopausal patients)试验,入组标准为绝经前或者<50 岁可手术Ⅰ或Ⅱ期乳腺癌, 且不因 ER 状态排除病例,ZIPP 试验共入组 2710 例绝经前乳腺癌患者参与联合分析, 其中 68%ER 阳性患者,56%淋巴结阳性患者。ZIPP研究中,在标准放化疗后,患者随机分配到观察组、2年他莫昔芬组、2年戈舍瑞林组和2年他莫昔芬联合戈舍瑞林组。研究对比了含戈舍瑞林方案和不含戈舍瑞林方案的患者获益,在不加他莫昔芬的基础上,戈舍瑞林能够显著获益;而在他莫昔芬基础上,戈舍瑞林获益不显著。

OFS应用于绝经前HR阳性早期乳腺癌有两大问题一直受到关注:一是OFS基础上,芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI))可否比TAM辅助治疗有更大的获益?二是绝经前使用TAM的基础上加用OFS是否有进一步的获益? SOFT和TEXT两项研究试图解答这两个问题。2014年公布了SOFT研究结果,5年随访结果显示,OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中,与他莫昔芬单药组(78.0%)相比,OFS联合芳香化酶抑制剂组(85.7%)和OFS联合他莫昔芬组(82.5%)的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为7.7%和4.5%,复发风险分别降低了35%(HR=0.78,95% CI:0.60~1.02)和22%(HR=0.65,95% CI:0.49~0.87);在年龄<35岁的年轻患者中,与他莫昔芬单药组(67.7%,95% CI:57.3~76.0)相比,OFS联合AI组(83.4%,95% CI:74.9~89.3)和OFS联合他莫昔芬组(78.9%,95% CI:69.8~85.5)的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为15.7%和11.2%;在未化疗的亚组中,3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上。通过综合定量评价患者的复发风险,进一步分析TEXT和SOFT亚组人群的治疗绝对获益。中度复发风险患者,辅助OFS联合AI对比他莫昔芬单药,5年无乳腺癌生存绝对获益超过5%;高度复发风险患者,辅助OFS联合AI对比他莫昔芬单药,5年无乳腺癌生存绝对获益达到10%~15%;OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药的获益在高度复发风险的患者较为显著。

基于诸多循证数据结果,2015年StGallen共识指出,考虑使用OFS的因素包括:年龄小于等于35岁、接受辅助化疗后仍为绝经前雌激素水平、4个以上淋巴结转移、组织学分级为3级或多基因检测显示不良预后的患者。2016年ASCO更新的OFS治疗指南指出,较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗,低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗;临床分期为Ⅱ或Ⅲ期患者应接受辅助化疗的患者,推荐接受含OFS的内分泌治疗;临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者,考虑含OFS的内分泌治疗。目前中国专家共识:高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS的内分泌治疗,中危患者应考虑使用;而对于低危患者不推荐OFS治疗。

2) 需要保护卵巢功能的患者

中国乳腺癌患者中,处于年轻、生育年龄患者比例相对较高,而对于这部分有生育要求的患者,卵巢功能保护非常重要。

2007年Hum Reprod发表的文章表明化疗能导致卵泡的破坏、减少以及卵巢血管透明变性,间质的纤维化,最终出现卵巢功能衰竭。近年来研究表明化疗可以将绝经时间提前约10年,而一些关于GnRHa对卵巢功能是否具有保护作用的研究结果不一致。2011年Del Mastro L发表于JAMA杂志的PROMISE-GIM6研究显示化疗联合使用GnRHa暂时性抑制卵巢功能,可使早期绝经前乳腺癌患者早发性卵巢功能衰竭的发生率降低17%。2011年Gerber B在J Clin Oncol杂志上发表了GBG 37 ZORO研究结果,这项研究纳入60例小于46岁激素受体阴性的乳腺癌新辅助化疗患者,部分患者同时随机加用GnRHa,结果发现GnRHa的卵巢功能保护作用缺乏临床和统计学意义。2012年Munster PN在J Clin Oncol杂志上发表的研究结果显示GnRHa组与对照组在化疗后月经恢复的比例与中位月经恢复时间没有差别。

2015年发表于《新英格兰医学杂志》的POEMS研究随机入组了257例18-49岁ER\PR-患者,分为戈舍瑞林联合化疗组和单纯化疗组,主要终点为2年的卵巢功能衰竭率,最后符合分析2组分别有69例和66例,135位中,化疗结束2年时的卵巢早衰率在化疗+LHRH抑制剂组为8%,显著低于单纯化疗组的22%,且与化疗联用不影响化疗的疗效。2015年Lambertini发表于Ann Oncol杂志的荟萃分析得出的结论也是化疗联合使用GnRHa对防止化疗引起的卵巢功能损害是有保护作用的,可以减少卵巢早衰的发生风险。

目前指南规范推荐:激素受体阴性的绝经前患者,在辅助化疗期间可考虑使用GnRHa药物保护卵巢功能,推荐化疗前1-2周给药,并在化疗结束后2周给予最后一剂药物。

总结

目前,卵巢功能抑制应用于高危绝经前受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗得到强烈推荐;而对于年轻有生育的患者,在辅助化疗期间同期应用GnRHa,对卵巢功能的保护作用也越来越可靠。但在临床实践中不能忽略OFS应用后的明显副作用,包括绝经后症状、心理问题等等,需要权衡获益和副作用进行个体化选择。

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