脑血管病(CVD)通过广泛的机制对大脑健康和认知功能造成负面影响。通常情况下，在老化和痴呆的研究中未充分考虑脑血管病的变化（不包括急性卒中），这可能导致对认知障碍的病因的不完全的认识。因此，本文主要有以下三个目标。首先,我们提供了当前磁共振成像方法的最新研究进展，这些方法可以测量CVD病灶和CVD相关脑损伤（特别是脑小血管病[CSVD]相关脑损伤）。其次，我们讨论了这些CVD影像标志物对阿尔茨海默病和阿尔茨海默相关痴呆中认知下降、痴呆发生和疾病进展的临床意义以及相关性。最后，我们就该领域的研究前景和目前仍存在的挑战提出了我们的看法。随着对这一领域研究兴趣的增加，我们相信可靠的CVD影像标志物在衰老和痴呆研究中的广泛应用即将到来。本文发表在STROKE杂志。
正文目录
CVD成像特征：病变
T2/FLAIR序列测量WMH和梗死灶
T2*GRE/SWI序列测量微出血和脑表面贴沉积
T1和T2序列检测微梗死
CVD成像特征：早期大脑的改变
弥散MRI测量脑白质微结构变化
ASL和CVR测量脑血流量
T2加权成像测量PVS
测量体积的MRI评估脑萎缩
痴呆患者脑血管病变的临床意义
CVD是一个重要的痴呆的危险因素
CVD和AD作为相加性病理
CVD和AD的协同效应和共同特征
未来的研究方向
不同群体间的可重复和可再现标记
定量成像的发展
先进的扩散模型及其在CVD中的应用
病理和多模态成像研究以了解早期CVD变化
用于检测小血管功能和病理的新型成像技术
更好的病灶检测和量化工具
结论
最经典的CVD相关脑损伤的MRI标志物包括WMH（白质高信号）、微出血、微梗死、皮质浅表含铁血黄素沉积和梗死（图1）。在50-59岁的人群中，这些MRI标志物的患病率通常小于10%，但在80岁以上的人群中增加到70%以上。这些影像改变是由多种不同的病理过程引起的。虽然遗传因素是家族性CVD中这些影像变化的主要驱动因素，但高血压和脑淀粉样血管病（CAA）在散发性CVD中发挥主要作用。此外，APOE 4基因型可加重散发性CVD。
图1. 脑血管病常见病变及磁共振成像对比观察。
1989年，Case等人通过对Framingham心脏研究的卒中患者进行全面调查，首次描述了无症状性脑梗死的证据。近10年后，Bryan等人在心血管健康和动脉粥样硬化风险的社区研究中发现了无症状个体的MRI可见卒中样病变，并发现其患病率与年龄显著相关，在老年患者中达到30%。此后的大型社区研究使用多模态MRI成像更准确地检测无症状MRI可见的梗死灶，同样发现了类似的年龄相关性。无症状MRI梗死灶与临床症状显著的梗死灶具有相同的血管风险因素。尽管弥散加权成像（DWI）可以检测近期脑梗死，但T1和FLAIR序列通常用于检测和量化痴呆相关研究中的无症状脑梗死。多项研究表明，无症状MRI梗死灶与较差的认知能力相关，并可预测未来的MCI、痴呆和死亡的发生。
梗死灶与WMH的位置各不相同，并与潜在病因的异质性有关。腔隙性梗死可能是由于高血压性动脉病引起，而皮层梗死则是由于大血管疾病所引起。越来越多的人认识到WMH的病因和进展十分复杂（也有一些WMH可逆性的证据）。此外，有证据表明除了原发性CVD对WMH的贡献外，可能还有非血管因素也可导致WMH。在对家族性AD患者进行研究时发现，CVD对WMH的贡献要低得多。病理学研究已经提示CAA（脑淀粉样血管病）标志物和皮质tau沉积在WMH中作用的初步证据。然而，仍需要进一步研究以了解WMH演变的动态变化，同时测量血管指标、淀粉样蛋白和tau蛋白病理。
T2*梯度回波（GRE）或磁敏感加权成像（SWI）序列对于测量出血特征，即微出血和皮质浅表铁沉积，最为敏感。微出血是损伤血管中的微小血液渗漏区域（约200 µm）。受损血管渗血后，含铁血黄素沉积在巨噬细胞中，这些沉积物在T2* GRE和SWI序列上显示为尺寸小于10 mm的低信号病变。与T2* GRE相比，SWI在检测微出血方面具有更高的可靠性和灵敏度。微出血可发生在皮质下或脑叶。皮质下微出血与小血管病和血管性危险因素相关，而脑叶微出血主要与CAA（脑淀粉样血管病）相关，其中由于血管壁中的淀粉样蛋白沉积导致。淀粉样蛋白相关PET-CT研究结果支持淀粉样蛋白和微出血之间的因果关系。微出血的存在具有临床相关性，例如meta分析结果其与认知功能障碍相关，但仍需进一步研究了解微出血位置（脑叶与深部）对认知功能（包括受影响的特定领域）的影响。此外，微出血和认知功能之间的关系在多大程度上独立于共存的损伤，如微梗死或AD相关病理，目前仍不清楚。
脑表面铁沉积是浅表皮质中的一种独特的铁沉积模式，在T2*GRE或SWI图像上可以观察到沿着脑回的黑色边缘。这种病变在一般人群和散发性SVD中相对罕见，但在CAA（脑淀粉样血管病）患者中更为常见。在CAA中，皮质浅表铁沉积是未来脑出血和功能预后不良的最强预测因子。
虽然上述病灶被认为是传统的血管性脑损伤的影像特点，但是血管性危险因素（特别是高血压）可以在上述病灶出现之前就引起脑结构和功能的改变。新的用于检测脑结构和脑功能的MRI方法能够识别更细微的CVD引起的脑损伤。目前，主要有4种公认的MRI方法用于测量早期CVD变化：
（1）弥散MRI，主要用于检测脑白质微结构损伤；
（2）动脉自旋标记（ASL）和脑血管反应性（CVR），主要用于测量脑血流量；
（3）T2加权成像，主要用于测量扩大的血管周围间隙（PVS）；
（4）体积测量，主要用于检测局部脑萎缩。图2显示了几个早期CVD相关变化的图像。在本综述中，我们主要关注弥散MRI，因为既往文献表明它可能是CVD特异性和敏感性较高的影像标志物。
目前，弥散MRI已经成为评估脑血管负担的重要方法。相较于传统的基于病灶的标志物相比，它具有更高的敏感性，尤其是对于传统MRI上看起来正常的区域。弥散MRI通过表征组织中的水分子的弥散运动间接评估脑白质微结构。通过在具有多个弥散编码方向的原始弥散加权数据上拟合模型来实现量化。最常用的模型是弥散张量成像（DWI）。DWI可以计算多种参数，包括与扩散方向性有关的的分数各向异性（FA，随病理程度的增加而降低）和与扩散程度有关的平均扩散率（MD，随病理程度的增加而增加）。因为弥散MRI主要表征水分子运动，所以需要控制两个重要的因素：患者头部运动和脑脊液间隙中水分子自由运动的部分容积效应造成的影响，尤其是在萎缩的大脑中。
基于弥散MRI的指标与CVD相关的临床症状（如认知障碍和步态障碍）密切相关，且优于传统病变标记物。此外，纵向研究显示弥散MRI参数可以准确的追踪小血管病的进展。除了小血管病外，弥散MRI还可用于测量中风后脑白质微结构的继发性变性。尽管其他原因、发育差异和炎症所致异常、氧化应激都可引起弥散指标的变化，CVD的作用被认为是最主要的影响。研究进一步表明AD病理主要引起后部白质损伤，而CVD的白质损伤主要发生在脑室周围，这与这些疾病的的不同病理生理学特点一致。
除了各种弥散MRI指标外，还有多种分析方法，例如弥散指标的全脑或基于感兴趣区域、基于体素的分析或使用纤维束成像的结构连接组学、脑分区和图论网络指标。为了将分析限制在白质纤维束的中心区域以减少脑脊液的影响，有学者提出了基于白质骨架的弥散统计分析，并在多个CVD样本中进行了验证。
ASL是在20世纪90年代基于使用动脉血中的水作为内源性示踪剂的想法而研发的。该信号依赖于血流和标记的自旋体从标记平面到毛细血管床中的成像体素所需的时间，那毛细血管床有组织中的水和营养物质进行交换。灌注改变在CVD中具有特殊的意义，因为CVD可能损害脑血管和神经血管单元内的血流。虽然ASL被认为是CVD的定量测量方法，但有三个可能的原因降低了ASL作为CVD影像标志物的使用效率：(1) 图像采集方式的低信噪比；(2) 在有血管病变的人群中，动脉到达组织的时间显著延长，会造成伪影，即血管区域的信号增加，而组织的灌注量虚假地减少；(3) 与CVD无关的神经变性导致灌注量减少。在Shi等人的系统综述中，当排除了痴呆的受试者后，脑血流和WMH之间的关系明显减弱，这表明小血管病对灌注的影响较小，特别是在疾病早期。
CVR（脑血管反应性）测量由于血管舒张引起的相对血流量的变化（最常见的是在吸入二氧化碳后）。CVR的改变不仅可以预测中风，也会发生在痴呆中。尽管CVR是一种测量无效脑血管功能的新颖方法，但还需要在大样本人群中进一步验证。
血管周围间隙对液体和代谢废物的清除很重要。在高分辨率MRI上可以观察到扩大的PVS或Virchow-Robin空间（T2加权图像上的高信号与T1加权图像上的低信号同时存在）。PVS在衰老、神经退行性疾病和血管性危险因素中非常常见。 由于扩大的PVS在一些与衰老有关的疾病中起了重要作用，而且有可能对认知产生重大影响，因此测量PVS的变化十分重要。PVS的位置可能与不同的病因有关。迄今为止，有关PVS的文献并不一致，因此需要稳健可靠的测量方法来检测其在不同研究中的临床一致性。
尽管通常认为CVD的影响与MRI的测量指标有关，如WMH和梗死，但多项研究表明CVD可导致大脑（尤其是海马）萎缩。CVD导致的灰质体积萎缩仅受到了有限的关注，因为既往研究表明这可能是代谢失调、动脉粥样硬化相关炎症、或继发性神经退行性变所造成的，而非特异性的改变，尚不能广泛地用作CVD影像标志物。
血管性脑损伤可能导致认知能力下降和痴呆，这促使人们进一步研究CVD对普通人群中痴呆发病率的影响。通常情况下，AD病理很常见，因此，这两种病理很可能同时发生。在本章节，我们主要讨论这两种病理过程共同导致痴呆的潜在机制。
两个广泛认可的AD危险因素量表均包含常见的血管性危险因素，支持CVD在痴呆中的作用，即使是AD所致的痴呆。CVD在生命早期的发病率逐渐增加，并且可能造成中年的细微的脑损伤，因此可能会导致晚年痴呆的风险增加。
文献中提出了几个CVD和AD的协同机制假说，但迄今为止还没有定论，需要进一步验证。一种假说提出血流变化和血脑屏障功能紊乱是所有神经退行性疾病的最早标志。另一种观点认为，脑血管动脉粥样硬化引起的低灌注和缺氧可能增加淀粉样蛋白的产生，淀粉样蛋白反过来通过氧化应激和内皮功能障碍促进动脉粥样硬化病变的形成，导致继发的血管损伤。第三种假说认为CVD可能通过类淋巴系统引起细胞外淀粉样蛋白清除不足。最后，有证据表明CVD可能恶化全身血管健康而与AD过程（AD生物标志物级联）相互作用，加剧淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。例如，有人认为一些WMH是由于AD病理引发的Wallerian变性而出现的。然而，目前对这些的相互关系的机制和演变没有明确的共识。
尽管近年来的研究在改善采集方案、测量CVD变化、了解危险因素、患病率以及这些变化对认知的影响方面取得了巨大进展，但仍有很多问题存在。目前的一些局限性与测量研究中标志物的可靠性以及缺乏对病理学基础的理解有关，需要更精确的测量，更好地采集和量化CVD的变化。
CVD测量方法多种多样，包括本文中讨论的几种。然而，可靠性是MRI标志物在科学研究和临床实践中广泛应用的一个关键因素。为了提高可靠性，MRI标志物应该是可重复的（当扫描一个病人两次时）和可再现的（当用两个不同的MRI扫描仪扫描一个病人时）。但是，目前很少有技术验证性研究评估目标人群中CVD测量结果的可靠性。在更为先进的测量方法中，扩散MRI的可靠性最好。在大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗塞和脑白质脑病（CADASIL）患者中，通过使用直方图分析，在没有统一协调MRI扫描方案的情况下，2台MR扫描仪的弥散测量指标的可重复性得到验证。另一项采用统一采集方案的研究发现，使用高频序列成像数据，张量和峰度指标具有几乎完美的再现性和重复性。
生物/临床有效性是另一个重要问题。例如，有证据表明，与传统的WMH测量方法相比，弥散MRI具有更大的预测价值。也有文献指出，需要结合几种测量方法来创建一个复合的CVD测量指标用于临床和研究。然而，这些指标都没有得到广泛的验证。
最近，由美国国立卫生研究院下属的国家神经疾病和中风研究所支持的MarkVCID联盟成立，旨在开发和验证识别和纵向评估血管对认知障碍和痴呆的影响的方法。这个联盟由5个站点和1个协调中心组成，他们利用各种成像工具、基于血液和脑脊液的生物标志物开发了一系列新型试剂盒，以进一步完善专门用于研究血管对认知障碍和痴呆的影响的临床试验中的方法。尽管这项研究仍在进行中，但在不久的将来，人们对可靠的、经过验证的CVD生物标志物具有很高的预期。
普及性低是目前CVD相关神经影像学工作的另一个局限。在对CVD导致认知衰退的研究中，迫切需要扩大研究样本人口学的多样性。痴呆和CVD的患病率在不同的人群中所有差异。据推测，血管疾病可能对人们的认知功能具有很大的影响。证据主要来自于流行病学研究，APOE4基因型在非白种人中表达引起痴呆的风险较小，而且血管性危险因素与黑人和西班牙裔人口的认知衰退有关。这些研究与神经病理学发现一致，即CVD在痴呆的黑人和西班牙裔人口中更为普遍。因此，为了适应老龄化人口不断变化的人口统计学特征，需要在不同人群中对这些影像标志物进行评估和验证。
在以病灶为中心的影像研究方法中，组织通常以二值化的方式被标记为病理性的或正常出现的结构。然而，使用DTI的研究表明，CVD会导致渐进性损伤，这就建立了WMH“半暗带”的概念。因此，二值化是人为的。基于视觉评定而不是为量化而开发的图像对比度方法来评估疾病负担是不合适的。简单地对T1加权或T2加权成像的任意值进行量化是不直接的，因为这些值并不对应于一个物理量。然而，定量弛豫测定法将弛豫时间（以ms测量）确定为组织的物理性质，从而提供了使用定量T1、T2和T2*图像来量化信号改变的基础。这些并非新颖的技术，但由于采集时间较长，除T2*外，很少应用于患者。加速采集时间的最新发展，例如使用k空间，可能会推动定量MRI的复兴。尤其是磁共振指纹法，这是一种基于字典的技术，用于在单个短图像采集期间从信号演变的独特模式获得多参数定量MRI数据。
尽管张量模型经常被用来研究CVD中白质微结构的改变，但还有其他更先进的扩散模型，可以更好地描述复杂的脑白质微结构，从而提供更多的见解。自由水成像是一个双张量张模型，可以分离细胞外自由水和组织微结构对扩散信号的影响。使用自由水成像的研究表明，CVD所致的弥散变化主要由自由水含量的变化驱动。自由水本身已被作为临床症状的敏感标记物和老年人认知功能的强预测因子，以及用于揭示血压升高的触发事件的病理生理级联过程。这些研究结果提示由于血脑屏障功能障碍导致的细胞外水升高可能先于脑白质微结构改变和WMH的发生。
更为先进的弥散模型，如弥散峰度成像（DKI）或生物物理模型，例如，神经突方向弥散和密度成像（NODDI），通常需要更精细的采集方案，具有多重的弥散加权方向（多壳采集）。这会导致采集时间延长，并对MR仪器提出更高的要求。到目前为止，只有一项研究系统地评估了这些先进的、要求更高的弥散模型所带来的额外益处。该研究发现弥散峰度成像更有利于评估早期小血管病与认知缺陷的相关性。
目前，用于确认早期CVD标志物的死前成像和死后病理验证研究数量很少。例如，弥散改变被认为主要是由游离水的增加而不是由白质束的变性所驱动的，这表明血管病理引起血脑屏障功能紊乱。然而，Colgan等人发现使用先进弥散模型计算的纤维密度指标对tau病理具有更高的敏感性。然而，除非有系统的组织病理学研究将CVD的特征与病理变化（例如，渗漏的血管，脱髓鞘）相联系，我们将无法辨别这些影像标志物的来源。
迄今为止，大多数CVD的MRI标记物不直接测量小血管，而是测量由于血管病理所导致的下游组织改变。可用于评估血管功能或完整性的MRI指标包括CO2刺激后使用血氧水平依赖性MRI所测量的CVR（脑血管反应性），或使用动态对比增强MRI测量的血脑屏障功能。然而，由于它们耗时、信噪比低，并且需要额外的设备或造影剂，这两种方法通常都不是痴呆症研究的首选方法。
需要进一步开发稳健的方法来测量小血管功能/病理、血脑屏障完整性和内皮功能障碍，以研究CVD引起认知下降和痴呆的机制。例如：使用7T超高场MRI对体内单个穿通动脉进行成像，或通过脉动测量血管僵硬度来检测流动特性,。同样，通过扩散预制的灌注成像绘制血脑屏障中水交换图，可用于测量CVD患者血脑屏障的功能，而无需使用对比剂。然而，随着新方法的出现，需要进一步对这些技术进行快速验证和临床转化。
目前，MRI采集可以使用高分辨率的3D成像，从而提供更好的CVD病灶的划分和检测。尽管手动或半手动分割仍是检测CVD病灶最常见的方法，但是考虑到使用目前的策略检测到的CVD病灶的频率较高，这些方法实施起来十分费时费力。因此，需要更强大的计算方法广泛用于测量明显的CVD病灶以及普通人群的早期脑损伤。
MRI能够检测显著影响大脑健康和认知功能的CVD变化，更新的技术已经开始探索小血管和BBB（血脑屏障）完整性的因果机制。此外，包含疾病异质性的痴呆的病理生理学的新概念使人们在理解CVD对痴呆负担的影响和意义方面取得了巨大的进展。尽管仍存在一些尚未解决的问题和挑战，但是正在进行的开发和验证可靠的CVD成像标记物的工作将使我们更接近于识别和实施可用于衰老和痴呆的观察性和干预性研究的CVD成像标记物。
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