颅脑外伤（TBI）是导致死亡和残疾的主要病因之一，每年的发病率超过5000万人[1]。TBI常引起颅外并发症，并且有可能影响预后。CRASH的一个大型队列研究结果显示TBI患者中存在严重的颅外并发症的发生与在6个月的早期死亡率增加有关（高和中低风险的率比分别为1.53、1.15）和死亡或严重残疾（率比为1.62–1.73） [2]。在一项包括39,000多例患者的荟萃分析中，颅外损伤的年龄，GCS昏迷评分，瞳孔反应性，创伤评分（AIS）≥3与增加的死亡率相关[3]。在轻症的TBI中，这种相关作用的强度更大（轻度TBI率比为2.14，中度为1.46，重度TBI为1.18）。在发达国家中目前与交通相关的严重颅脑外伤下降，摔伤相关的颅脑上升[1]。老年患者最初可能较轻，但在重症监护病房（ICU）住院期间，更容易发生颅外并发症，如肺炎、脓毒血症或多脏器功能不全综合征。这些并发症已成为TBI晚期死亡的主要原因[4]。在本章中，我们回顾TBI后颅外并发症的发病率，病理生理基础和疾病特征。如下图Table33.1
呼吸衰竭是TBI之后最常见的非神经系统并发症[4，5]。呼吸系统并发症导致患者的ICU停留时间明显增加，但死亡率似乎没有受到影响[5]（表33.1）。
在实验环境中脑-肺相互作用已得到广泛研究。Heuer等研究者在一个猪模型证明了急性颅内高压可引起健康的肺部发生损伤[6]。急性脑损伤诱发肺损伤的机制可通过“双重打击模型”解释：首次打击是炎症介质的全身扩散和儿茶酚胺的释放。全身炎症反应引起的内环境改变可使肺部更容易受到损伤，例如血管静水压力的增加。第二次打击是几种呼吸系统并发症：包括TBI后神经源性肺水肿，呼吸道感染，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），呼吸机诱发的肺损伤（VILI）和吸入性肺炎。高达20％的TBI患者会发生神经源性肺水肿[8]。神经源性肺水肿被定义为肺泡内的蛋白质性积液和出血以及血管周围的组织间液蓄积，且无法用心脏或肺部原因解释。神经源性肺水肿发生的确切机制尚不清楚[8]。有些研究者阐述了一种神经心脏模型：TBI和颅内压升高（ICP）可以增加交感神经活性和儿茶酚胺的过量，从而引起心内膜下缺血，心肌细胞死亡和心脏功能障碍。这些机制可能导致肺动脉压力升高和真正的心源性肺水肿。神经血液动力学模型描述了静水性肺水肿和主动脉顺应性迅速下降，随后交感神经因子释放和左心室衰竭增加。也有“爆炸理论”提出静水压力与直接肺内皮损伤协同作用，而直接肺内皮损伤是由在严重TBI或ICP升高时经历的交感神经风暴引起的肺动脉压力急剧和短暂波动导致。也有其他学者通过肺小静脉肾上腺素超敏反应的机制解释了神经源性肺水肿：假设过量的儿茶酚胺会直接刺激肺循环中的α和β肾上腺素能受体，从而引起血管损伤。神经源性肺水肿的患者临床表现为低氧血症，听诊有爆破裂和啰音，胸部X片显示肺水肿伴双侧弥漫性肺泡浸润。神经源性肺水肿的治疗以及血液动力学优化措施是应用呼气末正压（PEEP）的设定以确保充足的氧合作用[8]。总所周知缺氧会导致TBI患者出现不良预后。早期缺氧是与不良预后密切相关（OR=2.1），此外低血压也是导致不良预后的独立因素[9]。Volpi等观察967例TBI患者过程中，发现缺氧与不良预后相关，不论是在院前出现的缺氧或在住院阶段表现出来的[10]。TBI患者罹患ARDS的风险很高。ARDS的主要危险因素（吸痰术，肺炎和肺挫伤），治疗方法包括积极的液体平衡，输血和使用血管升压药，也可能促使TBI患者向ARDS发展[7]。CENTER-TBI研究人员在一项前瞻研究中观察超高的PaO2，其初始动脉血氧饱和度目标为> 95％[11]。即使所有研究均未证明高氧血症和长期不良结果之间存在联系，仍需谨慎将患者暴露于高氧环境[12]。二氧化碳水平可直接控制脑血管并立即对颅内压产生的影响。对于TBI患者呼吸机管理具有挑战性，采用何种策略最佳文献尚不清楚。在一项过时的研究中临床医生对TBI患者高碳酸血症的恐惧导致设定了较高的水平潮气量[13]，可能会导致呼吸机相关肺损伤。通过适当使用肺保护性通风（潮气量7 ml / kg）、最佳PEEP（6-8mmHg）、氧滴定和肌松药物可减少了机械通气时间和急性脑损伤患者的病死率[14]。临床医生提出在不升高ICP时，将目标PaCO2定为36–40 mmHg，然后仅在ICP升高时降低PaCO2目标值（30–35 mmHg） [11]。呼吸机相关性肺炎（VAP）是ICU中常见的院内感染，在TBI的住院患者中发生率高达61％[15]。最近的一项荟萃分析指出VAP发生率为36％，VAP发生的危险因素包括吸烟、入院时输血，使用镇静剂和损伤严重程度评分。VAP的发生可导致机械通气时间延长，ICU住院时间延长并增加死亡风险[16]。CENTER-TBI的一项大型、前瞻性、观察性、多中心纵向队列研究[17]评估了VAP的发病率。在962例患者中，机械通气> 48小时且ICU住院长度为持续>72小时，20.4％的患者在插管后5天的中位时间内出现VAP。较年轻患者发生VAP的风险与酒精、药物滥用、胸部外伤以及预防性使用抗生素较少有关。这项研究还证实了发生VAP的未增加死亡率或神经系统恶化，但增加住院时间。TBI可导致心脏功能障碍的发病率和死亡率增加[18，19]。同时心脏功能障碍也可导致TBI后脑灌注不足和继发性损伤[20]。TBI后儿茶酚胺激增导致周围血管收缩随后全身动脉压升高（神经性高血压）。因此，在重度TBI后的患者早期出现血流动力学不稳定很常见，包括低血压和高血压。最近的研究表明该血流动力学特征与心肌功能障碍有关。虽然国际组织在TBI指南中建议对TBI患者的低血压进行早期治疗 [21]，但尚无研究在使用血液动力学控制的药物前评估心脏状况。
多达73％的TBI患者有心电图变化。研究有证明心电图改变与TBI的严重程度相关，并且与预后差有关。心电图改变可能在没有已知冠状动脉疾病的情况下出现，可能与心脏生物标志物升高有关。与超声心动图改变一样，TBI后的心电图改变似乎反映了血液动力学问题或颅内损伤效应，而不是直接或原发性心脏损伤。已有数项研究评估了TBI后心肌功能的变化。然而，这些研究大多数显示出选择偏移和缺乏统计学差异，从而没有足够的数据来指导有关早期的循证指南诊断，急性治疗和预防管理[22]。当大脑自动调节受损时，支持脑血流量减少。然而，Krishnamoorthy等人在一项回顾性队列研究中，旨在评估早期单独的严重TBI后的心肌负荷量分布图，结果表明心肌符合量的降低和升高是常见的，并且入院时心肌负荷量与缺血性心脏事件以“ U形”方式与住院死亡率相关[23]。与原发性神经系统疾病有关的应激性心肌病被定义为神经源性心肌病。这种情况的特点是经典的三联征：短暂的左心室壁运动异常，心电图改变，心脏生物标志物适度上升，而无冠心病。心肌损伤的机制可能是儿茶酚胺介导直接心肌细胞损伤，交感神经介导的微循环功能障碍或心外膜冠状动脉痉挛。神经源性心肌病会损害TBI患者的预后，可能导致心力衰竭，肺水肿、心律不齐。收缩功能障碍通常会在住院的一周后改善。因此，神经损伤后对心脏目标管理是维持心输出量，保障大脑血流量。应在心脏功能状态指导下使用升压药，补液或输血，并通过连续心电图、生化标志物，超声心动图动态评估。甚至在更严重的情况下，需要使用先进的连续心脏监测[24]。有研究表明TBI患者肾功能衰竭的发生率为0.45–1.9％[25，26]。最近提出了一种脑肾交互的机制[27]：急性脑损伤可能会导致钠丢失和分泌过多抗利尿激素，导致低钠血症和交感神经活动过度，血浆儿茶酚胺水平升高会导致血液动力学不稳定并减少肾脏灌注。而且受损的大脑还可引起创伤后神经炎症，导致补体激活和促炎性趋化因子的释放，以及可以通过功能失常的血脑屏障渗入全身循环的细胞因子。创伤性失血、积极液体复苏、使用高渗溶液，血管活性药物，暴露于造影剂，肾毒性败血症，以及使用抗生素和非甾体类抗炎药都可能会加剧肾功能不全。另一方面，在急性肾损伤（AKI）患者中，尿素和其他溶质会增加，这些物质会通过损伤的血脑屏障而进入TBI患者的大脑。最初代偿机制是通过星形胶质细胞吸收额外的离子和水。但是这种代偿机制在TBI中无效，脑水肿会加重。此外，AKI可以改变神经递质或循环细胞因子的浓度，酸碱平衡，凝血和药物代谢，可能导致血脑屏障的破坏。
关于TBI患者并发AKI的发生率研究资料有限。最近Harrois及其同事进行的大型、回顾性、多中心研究中[28]纳入了3111名患者，表明AKI通常在创伤后早期发病（96％的患者在入院后5天内），且在失血性休克患者中发生率高达13％-42.5％。导致AKI的独立危险因素包括院前血流动力学变化包括平均动脉压（MAP）、心率、出血性休克以及创伤的严重程度（如损伤严重程度评分），是否存在肾脏创伤，血乳酸水平和横纹肌溶解严重程度。但是这项研究存在一些局限性，包括缺少有关合并症的数据，血液检查以及肾毒性药物的给药的影响分析，如胶体和抗生素。一项CENTER-TBI前瞻性的队列分析中，按照KDIGO标准，发现在TBI后2天和3天分别有17.6％的TBI患者有发生AKI风险，6.2％患者有发生急性肾衰竭的风险。这些都与长期预后较差密切相关。AKI患者（即使轻度的功能障碍）的死亡率比肾功能正常患者更高、预后更差[25]。最近的创伤患者AKI的系统评价和荟萃分析研究也证实了这一发现，AKI和住院时间增加和死亡率之间存在正相关[29]。关于TBI后患者肝并发症的文献很少伤害。49％TBI住院患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）值升高。大多数患者的肝酶可在保守治疗下恢复正常。在多数情况下不能发现肝酶升高的具体病因[30]。无论何种原因，肝功能的损伤都与免疫功能受损直接相关。由TBI触发的神经炎症反应已经证明可以改变肝脏中近一千个基因的表达。研究已经证明，TBI可导致急性期反应蛋白的增加（例如肿瘤坏死因子[TNF]-α，白介素[IL]-1β，白介素IL-6和脑和血清中的干扰素[IFN]γ）。这些因子血清水平升高并与肝细胞结合刺激肝急性期反应，是组织坏死、感染、炎症和创伤的全身反应主要组成部分。早期研究对TBI是否激活急性期方面存在分歧。这些差异可以通过标志或缺乏时间特异性判断。此外，并不是所有的TBI都会引起急性期反应。
在一般人群中，导致急性肝损伤的四大类药物为对乙酰氨基酚、抗结核抗癫痫药、抗生素药物和抗排斥药等。这些药物中有四分之三被广泛使用在TBI患者中，因此，该人群可能有中毒性肝病的高风险。TBI后的患者通常需要镇痛和镇静。抗癫痫药，苯妥英钠和卡马西平可引起特发性反应（剂量依赖且不可预测），丙戊酸钠和苯巴比妥可能导致抗惊厥性超敏反应综合征。γ-氨基丁酸理论是指在患者使用巴比妥类药物时，急性肝功能不全可增加药物结合位点可增强对苯二氮卓类药物的敏感性。因此，镇静首选丙泊酚是由于其起效快，作用时间短和抗癫痫特性。应根据RASS是镇静评分表设定每小时剂量且不超过5 mg / kg体重，以避免输注异丙酚的风险综合症。关于止痛药，具有非活性代谢物的药物，例如芬太尼和吗啡最为常用。同样建议以疼痛评分为导向的滴定滴注避免连续输注，以避免脑部和肝功能障碍加重。TBI相关性凝血病的发生率变化很大，范围在7％-63％，这反映了凝血病定义的巨大差异[31]。重症监护病房TBI存在心血管并发症时死亡率风险是增高4.2倍，存在凝血病时增高3.13倍[31]。TBI相关性凝血病的起源是多因素的，涉及组织因子，纤溶，血小板，血管性血友病因子，阴离子磷脂和脑源性微粒。组织因子在止血过程和凝血酶的产生中起关键作用。凝血过程产生的微血管血栓形成和消耗凝血因子可导致凝血状态改变，这可引发弥散性血管内凝血（DIC）。内皮细胞活化与相关血栓调节蛋白的表达和活化蛋白C的增加也有助于内源性纤维蛋白溶解和抗凝。由于凝血动态改变后，内皮细胞活化与相关血栓调节蛋白的表达和活化蛋白C的增加也有助于内源性纤维蛋白溶解和抗凝，所有TBI患者均应定期进行常规凝血检查或血栓弹性测试。在CENTER-TBI合作中，与创伤有关的凝血异常最常用到的治疗方案是有输新鲜的冷冻血浆（73％）或血小板（52％），然后补充维生素K（39％）[32]。由于TBI患者的凝血功能可能低流通状态而改变，因此会增加静脉血栓栓塞的风险。因此，预防血栓栓塞的益处应与颅内出血扩展的风险相平衡。有研究表明在受伤前3天内早期使用低分子肝素进行预防并没有增加颅内出血进展。大多数CENTER-TBI研究报道的TBI患者使用深静脉血栓预防措施和抗凝剂达使用率达94％。在没有出血性脑病变的情况下，有21％的患者深层延迟预防静脉血栓形成直至受伤后72小时。如果72小时后仍存在脑出血，延迟深静脉血栓形成预防的中心数量增加到46％[32]。
TBI患者可并发重要的颅外器官损伤。ICU医生应该清楚的了解所有这些并发症，确保及时和适当的管理，因为其中一些并发症影响对长期预后。来自大型CENTER-TBI队列的数据可以帮助我们可以更好地了解这些并发症并进行比较有效的分析以确定更好的治疗策略。
-THE END-
来源：Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2020
Edited by Jean-Louis Vincent编译：饶太文
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