联合应用抗坏血酸、激素、硫胺素对脓毒性休克患者器官损伤的影响
脓毒症是非常常见的致死性疾病，最近的调查表明，接近20%的临床死亡均与脓毒症相关。一项建模研究表明，从1990到2017年间，脓毒症的总体死亡率有所升高，而存活者也通常遗留器官功能损伤。截至目前，脓毒症的管理策略仍主要包括早期的抗感染治疗、感染源头的有效处理及支持性治疗。
现有研究表明，部分脓毒症患者存在抗坏血酸和硫胺素的缺乏，原因可能与摄入减少及代谢需求增高相关。补充抗坏血酸及硫胺素治疗脓毒症的相关研究已经进行了数十年，近期的研究热度又有提升。关于应用皮质激素治疗脓毒性休克的证据也是存在争议的。基础的实验室研究及非对照临床研究提示联合应用皮质激素及抗坏血酸可能具有协同效应，而一项观察性研究发现，联合应用皮质激素、抗坏血酸、硫胺素的脓毒症患者，呈现出更好的临床结局。近期的一些关于单独应用抗坏血酸或联合皮质激素与硫胺素应用的随机试验，设计迥异，结果也并不一致。因此，关于这方面仍需要进一步的研究。抗坏血酸近期也被推荐用于新冠病毒感染相关呼吸衰竭的辅助治疗。联合使用抗坏血酸、皮质激素、硫胺素治疗脓毒性休克试验（ACTS）旨在验证如下假说：相比安慰剂对照组，治疗组的入组72小时后SOFA评分有所降低。本次研究方案已经在各个参与的医疗中心经过机构审查委员会的批准。研究对象的招募从2018-02-09开始，整个随访过程持续至2019-11-26。最终的研究流程包括数据分析方案，分别于2019-09-18提交，2019-11-22被接收，2019-12-17发表。已发表的方案和分析计划中的所有分析均在患者随访和研究设盲解除之前完成。本研究事先已经获得患者或其代理人的书面知情同意。一个数据和安全监督委员会全程监督了这次临床研究。这是一个多中心、随机、设盲、安慰剂对照试验，目的是比较联合使用抗坏血酸、氢化可的松和硫胺素与安慰剂在治疗脓毒性休克方面的差异。这个研究在美国的14个医疗中心进行。 研究的目标人群是怀疑或确认存在感染而且因为脓毒症在使用血管活性药物的成人患者（18岁及以上）。排除标准包括对研究药物过敏、有使用研究药物的其他临床适应征、最近1年内有症状性肾结石、G6PD缺乏或血色病、在接受肾脏替代治疗、预计存活时间不超过24小时、受保护的特殊群体（如孕妇、囚犯）。符合纳入标准的患者，24小时内完成入组。人种和民族信息由研究团队根据电子医疗记录中记载的人种/民族确定，并被归类为特定的人种/民族或"其他"类别。美国国立卫生研究院资助的临床研究需要提供人种/民族信息，因此我们收集了这些信息，从而更全面地描述研究人群。入组患者按照由一名独立数据分析师设定的随机序列，按1：2-1：4的配比随机分配至干预组与安慰剂组。整个研究过程中，研究人员、临床医师、患者对分组情况均不知情。每个研究点的药剂师都有一份对应的随机化名单，他们按照名单去准备研究药物。研究药物和安慰剂均通过避光的袋子进行运送。随机分配至干预组的患者接受如下药物干预：抗坏血酸1500mg，氢化可的松50mg，硫胺素100mgQ6h持续4天或用至转出ICU为止。抗坏血酸与硫胺素共同混合至100ml生理盐水中于45-60min静脉滴注。在一些研究中心，抗坏血酸与硫胺素各自分别静滴给药。氢化可的松则化至1ml生理盐水中1-2min静推给药。随机分配至安慰剂组的患者在相同的给药时间点接受相同剂量的生理盐水输注（约100ml）。研究者依据当地的脓毒症管理指南进行相关治疗，包括早期抗生素治疗、通过液体复苏及血管活性药物维持平均动脉压65mmhg以上，以及早期感染源头的控制。脓毒症管理方面的细节记录在病例报道表格中，包括入组研究前患者所接受的静脉液体量。主要结局指标是从入组至72小时随访时的SOFA评分变化。SOFA评分的变化范围是0分（最佳）至24分（最差）。关键的次要结局指标包括肾功能衰竭（定义为KDIGO分级为3级或更高）以及给药后30天内的全因死亡率。额外的次要结局指标包括第一周内无呼吸机日数、第一周内无休克日数、第一个28天内非ICU治疗日数、转出ICU时的全因死亡率、离院时的全因死亡率、存活至出院患者的院内处置、SOFA评分各组成部分72小时的分值变化、前3天谵妄的情况等。根据先前的观察性研究我们确定了本次研究评估的效应值。两组间72小时SOFA评分的差值预期为2分（干预组降低4分 vs 对照组降低6分）。根据先前的预估，通过α=0.05、样本量为200、方差不等的t检验可以提供大于99%的效应强度来检验两组间的统计学差异。SOFA评分2分的差异被认为是最小临床意义变化值（MCID）。关于肾功能衰竭发生率指标，我们假设干预组的30%患者与对照组的55%患者会发展为肾功能衰竭，那么200名患者的样本量可以提供大约94%的检验强度。关于30天死亡率指标，假设干预组和对照组的死亡率分别为20%和40%，那么182名患者的样本量可以提供大约80%的检验强度。按照随机分组，对接受至少1剂研究药物的患者进行分析。描述性统计用连续变量以平均数、标准差或中位数和四分位区间(IQRs)表示来总结研究人群。分类数据(计数百分比)使用Fisher精确检验进行比较。主要结局指标采用线性混合效应模型进行分析，其中通过非结构化方差-协方差矩阵和线性对比来解释患者SOFA评分重复测量的相关性。协变量包括年龄、性别、治疗组、时间(定义为基线、24小时、72小时的分类变量)以及治疗组与时间的交互作用。研究地点被纳入随机截取效应。参照组为安慰剂，基线为时间的参照变量。使用上述模型估计了3个时间点SOFA评分的平均差异，主要结局指标的效应评估是入组和72小时间SOFA评分变化的组间平均差异。所有患者均纳入纵向比较模型，即使有些患者只能获得基线的SOFA评分。最初的研究方案规定了SOFA评分平均值或中位数变化的比较；然而，这个分析计划在试验入组登记完成之前做了修改。我们使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型对30天存活情况进行评估。数据满足比例假设的标准(P =0 .62)，使用Schoenfeld残差。连续的、非纵向的结局指标采用线性回归进行比较，分类结果采用logistic回归进行比较。无呼吸机天数、无休克天数和非ICU治疗天数的分布倾斜，使用分位数回归进行分析。指定的亚组分析包括高于/低于平均基线SOFA评分，血乳酸水平高于/低于27.0 mg / dL(3mmol/ L)，入组至研究药物给药时间间隔高于/低于12小时(在满足其他入组标准的前提下，入组时间取决于血管活性药物开始的时间)，并由临床医师预测入组患者的30天生存情况(分类为可能存活,不确定或不太可能存活)。用相关交互项对亚组进行分析，并进行效应修饰。主要结局指标的敏感性分析包括：(1)只包括72小时SOFA评分可获得的患者，(2)指定72小时前死亡的患者72小时SOFA评分增加20%。另外对将肾衰竭定义为接受肾脏替代治疗或死亡(满足KDIGO 3标准)也进行了敏感性分析。所有统计检验均为双侧检验，P<0 .05被认为具有统计学意义。由于多次比较可能产生I型错误，因此次要结局的分析结果应被解释为探究性的。本研究使用Stata，第15版(StataCorp)进行统计分析。总计4569名患者符合纳入标准，其中831名患者符合研究条件，224名患者同意加入研究，最终205名患者接受了随机化分组，200人接受了至少1次研究药物治疗（见Figure 1）.其中101人（50.5%）加入干预组，99人（49.5%）加入安慰剂组，两组之间患者的基线特征均已经过良好匹配（见Table 1）。干预组及安慰剂组分别有7人（6.9%）及14人（14.1%）在入组后至72小时之间接受了非盲的激素治疗。不到5%的患者接受了非盲的抗坏血酸及硫胺素治疗。在入组治疗96小时内，干预组及安慰剂组分别有47人（46.5%）和42人（42.4%）成功转出ICU。在72小时内，安慰剂组9人（9.1%）死亡，干预组10人（9.9%）死亡。72小时内两组各有1名患者出院。安慰剂组1名患者在入组24小时后拒绝研究相关的抽血检查。72小时SOFA评分的改变情况，两组之间对比并无统计学差异（干预组平均SOFA评分从 9.1 分到 4.4 分 [−4.7]，安慰剂组从 9.2 分到 5.1 分 [−4.1]；校正后平均差异，−0.8; 95% CI, −1.7-0.2; 交互作用 P=0.12）。（见Figure 2）在ICU治疗期间，59名患者（29.5%）出现肾功能衰竭。两组之间的肾功能衰竭发生率并无统计学差异（干预组31.7% vs 安慰剂组27.3%，校正后风险差异，0.03；95% CI，−0.1-0.2；P=0.58）。30天内共64人（32%）死亡，两组之间的30天全因死亡率无统计学差异（分别为34.7% vs 29.3%；风险比，1.3; 95% CI, 0.8-2.2; P=0.26）。在离院前死亡的51名（25.5%）患者中，最常见的死亡原因是医疗团队、家属或患者本人放弃治疗（原因可能是潜在的终末期疾病，或可预见的脓毒症后续生存质量极差）。（见Figure 3）第一周无呼吸机日数的中位数分别为干预组6天（IQR，2-7）、安慰剂组6天（IQR，0-7）（95%CI，-1.9-1.9天；P>0.99），无休克日数的中位数干预组更高（干预组5天（IQR,3-5）vs 安慰剂组4天（IQR,1-5），95%CI，0.2-1.8天；P<0.01）.在最初72小时内，干预组患者在心血管部分的SOFA评分有更明显的下降（校正后平均差异，−0.5; 95% CI, −0.9 to -0.1; 交互作用 P=0.03）。在其他部分的SOFA评分中，两组患者间均无统计学差异，包括肝脏（校正后平均差异，−0.1; 95% CI, −0.3 to 0.1; 交互作用P=0.22）、神经系统（校正后平均差异，−0.3; 95% CI, −0.6 to 0.1; 交互作用P=0.14）、肾脏（校正后平均差异，0.1; 95% CI, −0.2 to 0.4; 交互作用P=0.52）、呼吸系统（校正后平均差异，0.0; 95% CI, −0.3 to 0.3; 交互作用P=0.84）、凝血功能（校正后平均差异，0.0; 95% CI, −0.2 to 0.2; 交互作用P=0.92）。尽管高乳酸亚组的患者人数较少(n=45)，但在入组登记时间(P=0.65)或基线乳酸水平(P =0.37)方面并没有显著的统计学效应修正。在基线SOFA评分高于中位数的患者中，SOFA评分变化的平均差异为−1.6分(95% CI，−2.8 ~−0.3)，提示干预措施有利；然而，按照SOFA评分进行亚组分析后，并没有显著的统计学效应修正(P =0.06)。研究者预测30天可能存活的患者亚组与研究者认为30天是否存活不确定的患者相比，存在显著的统计学效应修正（P=0.046）。并未观察到研究药物相关的非预期的严重不良反应。最多见的不良反应为高血糖（实验组12例，对照组7例）、高钠血症（实验组11例，对照组7例）、新发院内获得性感染（实验组13例，对照组12例），上述不良反应发生率两组间无显著差异。在这项多中心的随机试验中，对于成人脓毒性休克的患者，联合使用抗坏血酸、皮质激素及硫胺素与安慰剂相比，在治疗前72小时的SOFA评分变化情况并无显著性差异，两组之间在肾衰竭发生率及30天全因死亡率方面也没有显著性差异。两组之间严重不良反应发生的概率相当。之所以本次研究将SOFA评分的变化情况作为主要结局指标，是因为本研究是为了验证干预措施具有器官功能保护作用的假说，而脓毒症的定义也是以器官功能损伤为中心。干预组与对照组72h的SOFA评分变化未呈现出显著性差异，这与之前一些观察性研究的数据不相符，后者提示这几种药物的组合与器官损伤之间存在相互联系。本次研究的主要结果与近期发表的两项随机研究的结果相一致，一项是单独使用抗坏血酸治疗的CITRUS-ALI研究，另一项是抗坏血酸联合激素和硫胺素治疗的VITAMINS试验。在这两项研究中，同样没有观察到干预措施对SOFA评分有明显的影响。目前还没有相关文献明确SOFA评分变化的最小临床意义变化值（MCID）。在本次研究中，我们将SOFA评分大于等于2分设定为MCID，这也与Sepsis-3.0中脓毒症的定义相符。Sepsis-3.0脓毒症定义所基于的背景研究发现SOFA评分升高大于等于2分，与约10%的死亡率升高相关。两组之间30天死亡率之间无显著性差异。这与CITRUS-ALI研究的结果不相符，CITRUS-ALI研究发现抗坏血酸治疗组在28天死亡率方面有17%的临床获益。相比较而言，CITRUS-ALI研究的纳入标准包括脓毒性休克及ARDS，而本研究并没有要求入组患者存在ARDS，而且CITRUS-ALI的干预措施是单独使用更高剂量的抗坏血酸。使用更高剂量的抗坏血酸是否存在额外的临床获益仍不得而知，因为对比CITRUS-ALI与VITAMINS两项研究来看，虽然后者的抗坏血酸的给药剂量更低，但两项研究中给药6h测定的抗坏血酸水平是相似的。本次研究并不是针对于维生素缺乏的患者，这与之前的一项针对硫胺素在脓毒性休克中作用的随机研究不同，后者的纳入对象主要是硫胺素缺乏高风险的患者，评估标准是经过充分的容量复苏后血乳酸水平仍高于3mmol/L（排除其他原因所致的高乳酸血症），我们的研究中大约只有10%的入组患者符合这个标准。另外，一部分患者因为事先使用了硫胺素而被排除在外，这也潜在的排除掉了一些对硫胺素治疗更可能有反应的患者。对于这些本身存在维生素缺乏的患者，抗坏血酸或硫胺素的补充是否会有更明显的治疗作用仍不明确。本研究入组时患者的平均SOFA评分为9.1分，32%的患者在30天内死亡。前期硫胺素在脓毒性休克中作用的随机研究中，入组时患者乳酸水平的中位数为4.1mmol/L，而本次研究入组时的乳酸水平为1.8mmol/L。虽然按入组时SOFA评分中位数或乳酸水平大于等于3mmol/L作亚组分析，主要结局指标并没有显著的统计学效应修正，但分层评估的置信区间也包含这样的可能性：对疾病严重程度越高的患者，干预措施的治疗效应越明显。类似的是，研究者预测30天内死亡的患者亚组与研究者认为30天是否存活不确定的患者相比，是存在显著的统计学效应修正的，预测30天内死亡的患者对干预措施表现出更大的临床获益。干预措施的效果不同这也是先前在很多重症试验中描述的现象，对疾病严重程度较高的患者干预措施有更大的影响，而对那些无论干预与否都可能存活下来的患者，干预措施反而有可能增加伤害。与VITAMINS研究相比，本次研究中对照组患者并不使用皮质激素，但最终在72小时内对照组有14名患者（14.1%）因为病情需要接受了非盲的皮质激素治疗。众所周知，糖皮质激素可以减低脓毒性休克患者对血管活性药物的需求，所以本研究中所观察到的干预组血流动力学参数的改善可能与激素的使用相关，当然，其他干预措施可能也起到了协同作用。本次研究也有一些局限性。首先，正在接受或计划接受激素治疗是最常见的排除标准，这也许就剔除了更有可能从激素治疗中获益的一个患者亚组。本研究的研究方案是在ADRENAL和APROCCHSS研究发表之前敲定的，而这两项研究的发表，提示了皮质激素在部分脓毒性休克患者中存在潜在获益，这也一定程度上增加了本次研究过程中激素的使用。第二，大量的患者通过了筛选但最终没有随机化，降低了研究结果的通用性。在所有符合纳入标准，又不符合排除标准的患者中，只有约四分之一被随机化，而这些符合筛选条件最终没有纳入研究的人群的特征数据并未收集。第三，从最初使用血管活性药物到使用研究药物之间的时间间隔为13.5h，这与其他的脓毒症的临床药物干预试验相似。然而，可能缩短这个时间间隔会有更好的临床结局。第四，一些患者在入组4天内转出ICU，所以很多患者并未完整接受连续4天的研究药物治疗。第五，本次研究对亚组分析没有统计学效力，不能排除干预措施在特定亚组中更有效的可能性。第六，本研究没有统计学效力来检测死亡率的微小差异。对于脓毒性休克患者，与安慰剂相比，联合使用抗坏血酸、皮质激素和硫胺素不能显著降低入组后最初72小时的SOFA评分。这些结果不支持对于脓毒性休克患者常规使用上述联合用药。-THE END-
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