白脂素（Asprosin）, 是一种新型的葡萄糖调控蛋白激素，能够快速诱导生成葡萄糖并且调控肝脏中葡萄糖的释放。此外，白脂素能作用中枢系统，促进动物加快进食。嗅觉受体Olfr734被认为是介导肝脏生成葡萄糖的Asprosin受体，但Asprosin介导中枢系统促食功能的受体还不清楚。
2022年3月16日，美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学院Atul R.Chopra研究组在Cell Metabolism上发表文章“Protein tyrosine phosphatase receptor δ serves as the orexigenic asprosin receptor”，文章发现蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ（Ptprd）是Asprosin的受体。
在下丘脑AgRP神经元中，Asprosin作为一个高亲和力的Ptprd配体，以细胞自主的方式调节该神经的活动。Ptprd的遗传敲除导致强烈的食欲下降，消瘦，以及无法对Asprosin的促食作用作出反应。在AgRP神经元中特异性敲除Ptprd可引起对饮食诱导肥胖的抵抗。Ptprd作为Asprosin的受体发现，为抗肥胖治疗的发展开辟了一条新的途径。
鼠大脑中Asprosin的受体的鉴定
2016年，Atul R.Chopra实验室发现了Asprosin是一种新型的、可诱导禁食、产糖和产食的脂肪因子。在肝细胞和下丘脑刺豚鼠相关蛋白（AgRP）神经元水平上的细胞自主行为中，asprosins能分别诱导肝葡萄糖释放到循环和食欲刺激。
在新研究中，首先，研究人员通过三种独立的方法证实了小鼠AgRP神经元中Olfr734 mRNA的缺失，排除了Olfr734作为一种潜在的Asprosin促食受体。为了确定Asprosin的摄食受体，研究人员将重组Asprosin或绿色荧光蛋白（GFP）与小鼠脑匀浆孵育，然后用高亲和力抗Asprosin单抗免疫沉淀，并将免疫沉淀进行质谱分析，以筛选潜在的Asprosin相互作用蛋白。
58种蛋白质被鉴定为潜在的Asprosin作用蛋白，随后，研究人员发现这些蛋白中只有一种是膜结合受体：蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ型（Ptprd），而在AgRP神经元中Ptprd高表达。因此，研究人员将重点放在Ptprd作为一种Asprosin受体，并调节Asprosin介导的AgRP神经元激活和摄食和体重调节功能的可能性上。
Ptprd由Ptprd基因编码，是一种单通道膜受体，属于白细胞共同抗原相关蛋白。与其他重要的食欲调节受体类似，如瘦素受体 （LEPR）、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和黑素皮质素4受体（MC-4R），Ptprd在大脑中广泛表达。PTPRD变异与几种神经紊乱有关，包括成瘾、不安腿综合征、阿尔茨海默病的神经原纤维病理、强迫症和认知障碍。
为了确定Ptprd在Asprosin促食信号转导中的相关性，研究人员首先用三种不同的方法验证了Ptprd在AgRP神经元中的表达。结果证实了Ptprd在AgRP神经元中高表达。最后，相互免疫共沉淀实验通过生化方法证实了Asprosin与Ptprd胞外结构域的结合。
Ptprd敲除表型显示体重和进食不足
与Asprosin蛋白功能障碍相关
与WT同窝的小鼠相比，Ptprd−/−小鼠明显消瘦和低食性，皮下和腹腔内脂肪量显著降低。吞咽不足可能伴有能量消耗的代偿性减少。此外，Ptprd−/−小鼠在活动期表现出的较低的能量消耗在非活动期归一化，这表明，Ptprd的缺失对核心基础代谢率的影响很小，活动期能量消耗的减少可能是一种抵御食物摄入减少的补偿机制。
血浆甘油的增加导致脂质增强，以满足低食用量Ptprd−/−小鼠的能量需求。WT小鼠肝组织中Ptprd mRNA未被检测到。因此，Ptprd似乎不太可能调节Asprosin对肝糖释放的外周效应。尽管如此，在喂食和禁食的条件下，研究人员监测了雄鼠和雌鼠的血糖水平，并进行了葡萄糖耐量测试。
与Olfr734−/−小鼠不同，Ptprd−/−雄性小鼠和雌性小鼠保持正常血糖，与年龄和性别匹配的WT同卵幼崽相似。这些结果表明，Ptprd可能介导了Asprosin的促食作用，而不是促糖作用。
天冬氨酸以细胞自主的方式激活Ptprd
Ptprd磷酸酶域1直接与转录因子Stat3相互作用，导致Stat3在酪氨酸残基705上脱磷酸化(p-Stat3)并抑制其转录活性。这表明Stat3磷酸化和转录活性可以作为一种测量Asprosin介导的Ptprd信号转导的方法。为了支持这一观点，研究人员发现通过尾静脉注射Ad5-FBN1暴露于较高循环丙氨酸蛋白酶的WT小鼠下丘脑中p-Stat3水平明显低于未注射Ad5的小鼠。相反，与WT相比，Ptprd−/−小鼠下丘脑p-Stat3水平显著升高。在饮食诱导的肥胖小鼠中下丘脑p-Stat3水平升高的趋势。
研究人员还发现重组Ptprd-LBD，能够在离体下丘脑切片电生理学中完全阻止Asproin介导的AgRP神经元激活。研究人员在HEK293T细胞中转染了编码人切割的天冬氨酸(用IL2信号肽标记以诱导分泌)的质粒，发现天冬氨酸介导的p-Stat3水平的降低和Stat3的转录活性在将重组PTPRD-LBD引入培养基后被消除。
总 结
综上，研究人员发现蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ(Ptprd)是Asprosin的受体。在下丘脑AgRP神经元中，Asprosin作为一个高亲和力的Ptprd配体，以细胞自主的方式调节该神经回活动。Ptprd的遗传敲除导致强烈的食欲下降，消瘦，以及无法对Asprosin的促食作用作出反应。
在AgRP神经元中特异性敲除Ptprd可引起对饮食诱导肥胖的抵抗。在Ptprd作为天冬氨酸的受体发现，为抗肥胖治疗的发展开辟了一条新的途径。
Ila Mishra, Wei Rose Xie, Juan C. Bournat, Yang He, Chunmei Wang, Elizabeth Sabath Silva, Hailan Liu, Zhiqiang Ku, Yinghua Chen, Bernadette O. Erokwu, Peilin Jia, Zhongming Zhao, Zhiqiang An, Chris A. Flask, Yanlin He, Yong Xu, Atul R. Chopra, Protein tyrosine phosphatase receptor δ serves as the orexigenic asprosin receptor, Cell Metabolism,2022,ISSN 1550-4131,https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.012.
编译作者：Dr. Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
联系客服
