Glia专栏：神经胶质瘤治疗的新靶点

肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子TWEAK是肿瘤坏死因子超家族的成员之一，能激活成纤维细胞生长因子诱导-14，Fn14。TWEAK/ Fn14信号通路参与损伤后组织修复，并且与许多实体癌的发病机制有关。

Fn14基因在正常未受伤的脑组织中低表达，但在恶性程度高的复发性神经胶质瘤中高表达。Fn14基因涉及胶质瘤生物学的许多方面，包括侵袭和耐药。但Fn14基因能否直接促进神经胶质瘤恶性程度增高尚未见报道。

来自美国马里兰大学格林鲍姆综合癌症中心Jeffrey A. Winkles团队在GLIA发表文章，深入探讨了Fn14在神经胶质瘤恶化中发挥的作用。

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WHO分级III和IV级的神经胶质瘤等级较高，这种高级别的神经胶质瘤是一种恶性程度高、侵袭性强、具有耐药性和致命性的脑癌。该研究团队发现人类和大鼠神经胶质瘤中Fn14表达的升高与较短的生存时间呈正相关。

胶质母细胞瘤患者肿瘤和转基因大鼠脑肿瘤中Fn14基因的表达与肿瘤发生的相关性

作者使用具有复制能力的禽肉瘤-白血病病毒/肿瘤病毒A系统来检测Fn14表达对胶质瘤发展和病理生物学的影响。结果表明仅将Fn14添加到一个已建立的可以产生前神经元样的胶质瘤的致癌混合物中（PDGF-A/shp53），就会导致高侵袭性和致命性的脑癌发展，表现出肿瘤异质性、代谢改变和浸润性生长模式，并且有更多的假性坏死区域。 

与此同时，与Fn14含量低的肿瘤相比，Fn14含量高的大鼠胶质瘤组织具有更多的肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞。

不同Fn14含量的肿瘤组织中小胶质细胞/巨噬细胞的密度

进一步研究发现大鼠胶质瘤中Fn14表达上调可同时激活经典的和非经典的NF-κB信号通路。

作者使用抗体阵列分析，检测了正常的大鼠脑组织以及Fn14低表达和Fn14过表达的大鼠胶质瘤组织中细胞因子、趋化因子和生长因子的表达水平，惊喜的发现有四个基因在Fn14过表达的肿瘤组织中富集，分别是: PDGF-B、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、IGFBP-5和osteopontin。

该研究团队为了进一步锁定特异性的关键蛋白，对高级别的神经胶质瘤患者数据集进行分析，结果显示人类PAI-1基因（SERPINE1）的高表达与患者较短的生存期相关，SERPINE1和Fn14基因经常在肿瘤组织、肿瘤亚区域和肿瘤微环境中的恶性细胞中同时表达。

人类Fn14和SERPINE1基因在恶性细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的表达情况

该研究团队首次证实Fn14基因可以加剧神经胶质瘤的恶化程度，促进其向高级别的胶质瘤发展，并且深入探索了Fn14和PAI-1、NF-κB信号通路的相关性。

这项研究为神经胶质瘤提供了潜在的治疗干预靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/glia.24018

参考文献

1. R. L. Bowman, et al. GlioVis data portal for visualization and analysis of brain tumor expression datasets. Neuro Oncol. 19, 139-141(2017).

2. E. Cheng, et al. The TWEAK receptor Fn14 is an src-inducible protein and a positive regulator of src-driven cell invasion. Mol Cancer Res.13,575-583 (2015).

编译作者：CiCi（brainnews创作团队）