Nature子刊：抗炎为什么能缓解抑郁症和有神经保护作用？或与脂质代谢产物有关！

有证据表明，大约30%的抑郁症患者对抗抑郁治疗没有反应，其中大多数人有亚慢性炎症水平，这一过程可能会影响与抑郁症相关的大脑通路。尽管已普遍认可炎症在抑郁症中的作用，但目前仍缺乏有效、日常使用安全、且作用机制明确的抗炎策略。

二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）可以发挥抗抑郁、抗炎和神经保护作用，但其确切的分子机制仍未完全了解。

本研究进行了体外和临床研究，以测试哪些EPA或DHA代谢物参与了抗炎、神经保护和抗抑郁作用。

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在体外，利用人海马祖细胞系HPC0A07/03C，并使用EPA或DHA预处理细胞，随后使用IL1β、IL6和IFN-α。EPA和DHA均能抑制这些细胞因子诱导的神经发生的减少和细胞凋亡的增加。

此外，这些效应是通过脂氧合酶（lipoxygenase, LOX）和细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450）EPA/DHA代谢物、5-羟基二十碳五烯酸（5-hydroxyeicosapentaenoic acid, HEPE）、4-羟基二十二碳六烯酸（4-hydroxydocosahexaenoic acid, HDHA）、18-HEPE、20-HDHA、17(18)-环氧二十碳四烯酸（17(18)-epoxyeicosatetraenoic Acid, EpETE）和19(20)-环氧二十碳五烯酸（19(20)-epoxydocosapentaenoic acid, EpDPA）介导的，这是首次在人海马神经元上清中使用质谱脂质组进行检测。

图. omega-3多不饱和脂肪酸的酶促合成途径以及实验时间表

事实上，就像EPA/DHA一样，与这些代谢物共同处理可以阻止细胞因子诱导的神经发生和凋亡的减少。此外，与17(18)-EpETE和19(20)-EpDPA和可溶性环氧化羟化酶（soluble epoxide hydroxylase, sEH）抑制剂共同处理，TPPU（可阻止它们转化为二羟基二十油酸（dihydroxyeicosatetraenoic acid, DiHETE）/二羟基二十二碳五烯酸（dihydroxydocosapentaenoic acid, DiHDPA）代谢物）进一步增强了它们的神经源性和抗凋亡作用。

有趣的是，这些发现在22名患有DSM-IV标准下重度抑郁症患者的样本中得到了重复。随机分配患者进行为期12周的EPA（3.0克/天）或DHA（1.4克/天）治疗，这些患者在接受前体EPA或DHA治疗后，血浆中含有相同LOX和CYP450脂质代谢物的增加，有一些证据表明，这些代谢物水平较高与较轻的抑郁症状相关。

总的来说，研究首次为LOX和CYP450衍生的EPA/DHA生物活性脂质代谢产物作为人类海马神经发生和抑郁症的神经保护分子靶点提供了证据，并强调了sEH抑制剂作为抑郁症患者潜在治疗策略的重要性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01160-8

编译作者：Роза（brainnews创作团队）