观音寺毗卢殿左右两壁的明代壁画，绘制于明宪宗成化四年，共七幅，分为上中下三层。上层是飞天、幢幡宝盖和天宫奇景，中层是十二圆觉菩萨和二十四天尊，下层则绘龛座、神兽以及供养人像。十二圆觉菩萨壁画精湛绝妙，画工技艺超群。虽然其人物形像和比例完全按照佛教的《造像量度经》中的要求绘制，但画家把每个人物的衣饰细节和面部表情，刻划得惟妙惟肖，生动活泼。整个壁画的线描技法，娴熟地采用了中国传统的兰叶描、铁线描、钉头鼠尾描等，各尊菩萨的服饰根据各自在教内的不同象征，在线描技法选用上灵活自如。
早在1939年，梁思成进行川康考察时，便赞过观音寺壁画“工整秀丽、备极妍巧”。1940年，著名历史学家顾颉刚见到观音寺壁画后，于《新津游记》中专门介绍，赞其“庄严肃穆”。而当时他就有感于壁画和观音寺其它雕塑的珍贵，呼吁对其进行保护。上世纪80年代初，著名美术家王朝闻也专门前往观音寺，并最终把其中4幅收进了《中国美术全集》。
