这类药为什么能降低乳腺癌复发风险？

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1889年，德国外科医生Thomas William Nunn发现一名围绝经期女性乳腺癌患者在绝经后肿瘤发生退化，因此他提出大胆猜想：对于普通女性乳腺癌患者来说，切除双侧卵巢诱导患者绝经，进一步可以诱导肿瘤退化，对乳腺癌的治疗大有裨益。

五年之后，在法国，Foveau de Courmelles医生首次采用卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）疗法，在成功诱导肿瘤退化后，受治疗患者预后良好，该创新举措在乳腺癌肿瘤史上增添了浓墨重彩的一笔^[1]。

卵巢功能抑制（OFS）是什么？

何谓卵巢功能抑制？说到这就不得不提到乳腺癌的辅助治疗之一 —— 内分泌治疗，它在内分泌治疗中扮演着重要的角色。

女性在绝经前，下丘脑会分泌促性腺激素释放激素（GnRH），该激素作用时与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素。雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。

正如上文所说，绝经前产生的GnRH在乳腺癌的内分泌治疗中扮演着“催化剂”的角色，作用于垂体受体，最终导致雌激素释放，从而使得乳腺肿瘤不断生长，加重病情。所以通过反向思考我们不难发现，GnRH是肿瘤不断恶化的“罪魁祸首”之一，那如果我们抓住这个“罪魁祸首”“绳之以法”呢？

此时，卵巢功能抑制（OFS）疗法闪亮登场，简单来说它正是通过抑制卵巢功能使得GnRH无法与垂体表面受体相遇，从而无法产生雌激素，由此肿瘤细胞无法得到“养分”，只得不断退化，最终达到治疗乳腺癌的目的^[2]。

卵巢功能抑制（OFS）是什么？

那么，既然OFS如此见效，它是可以在所有乳腺癌病例治疗上使用吗？

答案是否定的。适用患者需满足以下条件：①早期乳腺癌 ②激素受体阳性 ③绝经前状态。

尤其是第三个条件，如果是绝经前的患者，芳香化酶抑制剂（AI）不足以抑制功能正常的卵巢合成雌激素，如果不进行卵巢抑制，绝经前雌激素水平较高可以使 AI 疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险。

除此之外，医生会根据患者转移淋巴结情况将其分成低度、中度、高度危险三个组别，其中中危和高危组推荐OFS联合AI或他莫昔芬治疗，对于低危患者，单药他莫昔芬治疗即可^[3]。

卵巢功能抑制基本治疗方法及不良反应

在这里，我们列举了卵巢抑制的三种基本治疗方式^[4]：

1. 手术去势：双侧卵巢切除术，雌激素水平迅速降低，但会造成卵巢功能永久丧失。

2. 放疗去势：卵巢局部放疗，整体效果及成功率劣于手术去势，卵巢功能永久丧失。

3. 药物去势：迅速降低血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后一定程度上可逆。

相较于手术去势、放疗去势，药物去势有损伤少、副作用低、一定程度上具有可逆性等优点，是目前指南推荐也是临床上最常用的OFS手段。目前临床上最常用的OFS药物为促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa），常见有亮丙瑞林、戈舍瑞林及曲普瑞林。

GnRHa通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌LH和FSH，从而下调雌激素水平。去势药物GnRHa能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似。

2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南更新也推荐使用GnRHa药物去势为OFS疗法的首选^[5]。

图1. 绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助内分泌治疗临床路径

*：低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS+AI治疗

但是，这种含有GnRHa的辅助内分泌治疗会包含以下常见不良反应,如：

①血管舒缩症状：潮热，盗汗等；

②阴道症状（阴道干燥，阴道萎缩等）；

③性功能障碍（性欲减退）；

④骨骼肌症状（骨质疏松，骨折）；

⑤关节症状（关节痛）；

⑥精神系统症状（情绪变化，如抑郁）。

所以在决定使用GnRHa辅助治疗之前，一定要跟主治医生进行详细沟通，并对可能带来的不良反应及应对方案进行反复推敲，从而确保治疗方案的顺利进行。

专家建议：不同时期的治疗方式

此外，针对绝经前不同阶段的乳腺癌患者卵巢抑制治疗，专家分别给出了不同的建议：

01

绝经前早期乳腺癌患者：

GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因卵巢功能抑制剂现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选。

绝经前乳腺癌患者，无论激素受体阳性或阴性，推荐在（新）辅助化疗前和化疗过程中使用卵巢功能抑制药物保护卵巢功能，降低卵巢功能早衰的发生风险，减少生育能力损害。推荐化疗前2周开始使用GnRHa ，每28天1次，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。

02

绝经前中晚期乳腺癌患者：

对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的中危和高危患者，或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS联合AI治疗，OFS联合SERM治疗也是合理的选择。对存在SERM禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS联合AI治疗^[6]。

THE END

总之，GnRHa药物去势的治疗方案不会严重影响大部分患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响治疗的依从性，从而影响预后。针对性的治疗能够有效地缓解不良事件的症状，改善患者的生活质量，提高治疗的依从性，从而降低乳腺癌的复发风险^[7]。

封面图片：稿定设计

责任编辑：乳腺癌互助君

参考文献：

1. 梅斯医学https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=aea719e3451b

1. 2. Copson E, Eccles B, Maishman T, Gerty S, Stanton L, Cutress RI, et al. Prospective Observational Study of Breast Cancer Treatment Outcomes for UK Women Aged 18-40 Years at Diagnosis: The POSH Study. J Natl Cancer Inst (2013) 105(13):978–88.

2. 3. https://www.sohu.com/a/300944291_139908

4. Griggs J J, Somerfield M R, Anderson H, et al. American Society of Clinical Oncology endorsement of the cancer care Ontario practice guideline on adjuvant ovarian ablation in the treatment of premenopausal women with early-stage invasive breast cancer. [J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(29):3939-42.

5.  中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 胡夕春. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识 (2018 年版). 中国癌症杂志. 2018. 28(11): 871-880.

6.  中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）. 中国癌症杂志.

7. HICKEY M, SAUNDERS C, PARTRIDGE A, et al. Practical clinical guidelines for assessing and managing menopausal symptoms after breast cancer［J］. Ann Oncol, 2008, 19(10): 1669-1680.

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