乳腺癌精准治疗的发展使患者的预后得到了大幅度的改善，但仍有30%-40%的早期乳腺癌患者会发生复发转移。对于这类高危的早期乳腺癌患者，辅助强化治疗可以降低复发风险，进一步提高预后。目前需要进行辅助强化治疗的患者主要有两类，一类是手术后的高危人群，另一类是经过新辅助治疗后未能完全治愈（non-pCR）的患者。福建省立医院肿瘤外科叶松青教授将简要谈论下不同分型的早期乳腺癌患者的强化治疗状况。双靶、TKI？HER2阳性早期乳腺癌如何选择辅助强化治疗
对于HER2阳性早期乳腺癌患者，目前有三种辅助强化治疗模式，分别是联合靶向治疗、序贯靶向治疗以及针对新辅助治疗后未能完全治愈的（non-pCR）患者进行的强化治疗。以下我们将进一步分析不同类型的乳腺癌患者选择哪种治疗方式受益更多。APHINITY研究结果显示：不论HR是阳性还是阴性，淋巴结阳性的患者，双靶治疗均可降低复发风险；淋巴结阴性、但是肿瘤较大、组织学分级高的患者，因为获益不明显，需根据具体的情况来考虑是否要选择双靶治疗。ExteNET研究结果显示：淋巴结阳性患者可以考虑在曲妥珠单抗治疗1年后，使用奈拉替尼；且HR阳性（也即三阳型乳腺癌）的患者，受益更高， 可降低59%的脑转移风险。但是目前针对奈拉替尼的辅助强化应用仍存在一些争议，NCCN、St. Gallen共识等国外指南建议奈拉替尼后续强化仅适用于HER2+、HR+且淋巴结阳性的人群。而国内的指南，包括FDA批准适应症并没有限制患者的激素受体状态，以及淋巴结情况。在KATHERINE研究中，新辅助治疗后non-pCR患者接受T-DM1治疗，也只能降低50%复发风险，仍有约12%的患者在3年后复发，这也表明这一类高危人群仍然存在着高复发风险，理论上可以用奈拉替尼等TKI药物进行后续的强化。2021年St. Gallen共识就有约70%的专家推荐：奈拉替尼可用于HP（曲帕双靶）及T-DM1之后的强化治疗。此外，更有吡咯替尼以及DS-8201的相关研究正在进行中，期待研究结果的公布。需要。但是淋巴结阴性的pCR患者建议选择单靶治疗。GBG Meta数据库的汇总分析显示，新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性患者仍有复发风险，约10–20%的达到pCR的患者5年内会经历疾病复发或死亡。尤其是T3/T4、淋巴结阳性、小叶癌的患者。关于她们的强化治疗方案，目前仍缺乏强有力的证据推荐，需进一步探索。但是，对于淋巴结阴性的pCR患者，在今年的St. Gallen专家共识中，有近70%的专家认为，后续不需要进行双靶治疗，更多专家考虑只选择单靶，这也意味着，并不是所有的患者都需要进行无限度强化治疗。HER2阳性早期乳腺癌的治疗手段越来越丰富，未来也有许多值得期待的深入研究，包括生物标志物的探索，是否去化疗，是否去蒽环的联合方案等。
对于non-pCR患者的强化治疗，除了DB05研究的ADC药物，ADC联合TKI药物，联合免疫治疗，研究都在进行中，精准的升降阶、个体化的强化治疗是未来探索的方向。
内分泌治疗7-8年，才是最适合HR+早期乳腺癌辅助强化治疗？
目前，临床上普遍认为绝经前中高危的早期HR+乳腺癌患者，包括接受化疗的2-3期患者（肿瘤＞2cm，III级，淋巴结转移，年龄＜35岁，Ki-67较高，Oncotype＞16分等，STEPP评分较高）需进行辅助内分泌联合OFS强化治疗。高危患者首先推荐：OFS+AI，高危患者联合OFS的获益最大。遗憾的是，高危患者即使采用AI+OFS，仍存在不小的复发风险。2022年ASCO对于BIG-198、SOFT、TEXT研究中高危人群的8年随访数据分析发现，高危患者即使使用TAM转化为AI+OFS联合的应用，5年IDFS率仅为73%。这也意味着5年内，仅有73%的患者无浸润性疾病进展，为此，不少研究考虑通过延长内分泌治疗降低高危患者的复发风险。Meta分析显示ER+乳腺癌5年内分泌治疗、后仍有长期的复发风险，至少50%的复发发生在诊断后5年以上。即使非常低微的T1N0的患者，内分泌治疗后的5到20年，累计复发风险仍可达14.1%。因此，高危人群（如淋巴结阳性、组织学3级、Ki67较高等）需考虑延长内分泌治疗的策略。目前，延长AI的研究较多且获益具有不一致性。总体上，治疗不足（初始TAM）或淋巴结阳性患者延长内分泌治疗的获益明显。ASCO指南也有提出：如淋巴结阳性的乳腺癌患者应接受延长AI治疗，直至完成最长可达10年的辅助内分泌治疗。低风险淋巴结阴性的乳腺癌患者不应常规接受延长AI治疗。在最新的2023年St. Gallen专家共识中，大部分专家也支持对高危患者进行延长内分泌治疗（包括7-8年或10年）。关于延长治疗的疗程问题，笔者认为结合更多循证进展来看，7-8年的内分泌治疗（其中至少5年AI）是平衡获益-风险的最佳方案，该方案较5年内分泌治疗的生存获益更佳，且与10年ET生存获益相当，不仅如此，7-8年的内分泌治疗较10年不良反应更低，依从性更好。部分高危患者，延长内分泌治疗也有较高的复发转移风险，怎么办？
monarchE研究二次期中分析显示，阿贝西利治疗HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者，IDFS及DRFS获益显著，绝对获益持续增加。但仍不可忽视的是，即使经过阿贝西利强化治疗，4年仍有17.4%的复发转移风险。也就是说，对早期高危乳腺癌患者来说，服用阿贝西利降低复发风险，有用，但用了后仍存在一定的复发概率。既然CDK4/6抑制剂强化不能解决所有的问题，那么是否有其他强化方式呢？在乳腺癌患者中，大约有6%的HR+患者携带BRCA突变。尽管突变率并不特别高，但HR+乳腺癌人群较多，因此也有一定的规模。OlympiA研究显示，HR+高危患者也可从奥拉帕利强化中获益。但是目前暂时缺乏阿贝西利和奥拉帕利同时使用的安全性数据，在今年的St. Gallen专家共识投票中，更多专家认可两者之间进行序贯使用，以避免联合使用可能带来的不良反应。临床实践中发现，约40%的患者需要延长内分泌治疗时间，如何精准识别需强化治疗的人群，精准地延长他们的内分泌治疗时间，将是未来探索的重点之一。
此外，CDK4/6抑制剂强化治疗在淋巴结阴性高危人群中的应用扩展，也将成为关注的焦点。
至于在辅助治疗阶段使用CDK4/6抑制剂强化治疗之后，是否需要延长十年内分泌治疗，仍需要更多的数据和研究。
以紫杉/蒽环为基础的辅助化疗的三阴性乳腺癌，5年的DFS（无病生存期）不到80%，目前有以下强化辅助治疗策略。根据CREATE-X研究，新辅助化疗（NCT）后non-pCR的患者，给予卡培他滨1000mg/m2 bid×6-8疗程。
根据SYSUCC-001、CBCSG-010研究，治疗方案包括序贯卡培他滨节拍1年或同步使用TX-CEX（即三个周期的多西他赛(T)加卡培他滨(X)，然后是三个周期的环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨）。大约17%的TNBC患者携带BRCA突变，OlympiA研究显示，BRCA突变患者接受奥拉帕利口服1年，TNBC亚组4年IDFS绝对获益高达7.9%，OS绝对获益达3.8%。奥拉帕利治疗BRCA突变的高危早期TNBC患者显著获益，且尚未发现PARP抑制剂与卡培他滨、帕博利珠单抗联用的毒性增加案例。对于在新辅助化疗中使用帕博利珠单抗（以下简称K药）达到pCR的患者，在辅助治疗阶段是否需要去掉K药仍不得而知。考虑到TNBC侵袭性及恶性程度较高，目前仍然建议辅助治疗阶段继续使用K药。
对于在新辅助化疗中使用K药未达到pCR的患者，分为两种情况：若存在BRCA1/2突变，则建议使用奥拉帕利联合K药；若患者不存在BRCA1/2突变，则考虑卡培他滨联合K药。对于不同复发风险的non-pCR患者强化治疗方案，相关研究正在开展中。对于未经过新辅助治疗而直接手术的淋巴结阳性高危患者，目前证据不足，暂时不常规推荐K药。至于新辅助没有使用免疫联合方案的non-pCR高危患者，术后是否可以使用免疫治疗强化？我们期待SWOGS1418等研究结果。
此外，随着ADC药物的发展壮大，研究者们也在进一步探索戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用，期待NeoSTAR研究、SASCIA等研究的结果公布。
在复发风险评估的考求中，ctDNA检测或可成为重要的风险分层因素，期待PERSEVERE研究结果的公布。
早期乳腺癌辅助治疗手段多样化，治疗理念趋于精准化，未来将是基于生物标志物的个体化治疗决策时代。新辅助改变辅助,早期治疗影响复发治疗。
我们需要对患者的复发风险进行准确评估，低风险患者强调低毒高效的辅助治疗，高风险患者进行精准强化，让患者得到更加精准的治疗获益。也期待更多新的药物、新的研究、新的治疗组合，助力更多早期乳腺癌患者走向治愈。
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