新辅助治疗，让不可能成为可能

关于乳腺癌新辅助治疗，小觅蜂在去年这个时候为大家做了详尽的讲解：（链接：专家共识解读：为什么你是先化疗后手术？（上）；链接：专家共识解读：为什么你是先化疗后手术？（下））

时隔一年，在详细学习了CSCO（中国临床肿瘤学会）的乳腺癌诊疗指南后，我还是发现有好多细节值得大家关注，于是有了今天的这篇文章。

新辅助治疗，就是相对于“术后辅助治疗”的另外一种“辅助性”的治疗方案，目的是让乳腺癌的根治手术效果更好。

和“辅助治疗”最大的区别在于，“新辅助”是在手术之前进行的，而“辅助治疗”则是在术后。

新辅助治疗最大的意义是能让乳腺癌在术前实现“缓解”，除了有机会让肿瘤彻底“消失”（pCR），也能让转移的腋窝淋巴结实现“转阴”。

最关键的，让全身治疗前置，还意味着手术切得更加干净，即便术后不再使用毒害身体的“强力”药物，肿瘤也不容易复发！

如果说，化疗、手术、营养支持是乳腺癌患者必须经历的一个个关卡，那么新辅助的顺利完成，就是让每个患者顺利“通关”重获新生的有利保障！

新辅助治疗前，有两件事情一定要提前做好。

首先，应该对临床上判断存在“转移”的淋巴结做一次穿刺活检，明确分期。

其次是对乳腺癌进行“瘤床定位”。

所谓“瘤床定位”，就是把肿瘤明确存在的区域给“标注”出来。可以在皮肤表面进行纹身的方式进行标记， 也可以在超声引导下把金属标志物嵌入肿瘤周围。还可以对阳性淋巴结进行染色标记

“瘤床定位”不仅可以协助我们评价“新辅助”干预的效果，还能帮手术医生明确切除范围。有保乳的患者，这种“定位”的意义更加重大，不至于切少了或切得不够而让病情反复。

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新辅助治疗期间，多久观察一次疗效？

新辅助化疗期间，建议每周由医生做一次全身体格检查，同时做一次乳腺B超，看看肿瘤在治疗干预下有没有变小。

每两个治疗周期结束，就应该做一次MRI，肿瘤医生会按照以RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准）来评估疗效。

02

哪些患者适合新辅助治疗？

并非所有患者都需要进行新辅助治疗，正如前面所说的，新辅助的目的主要是为了实现“降期”，以适应手术的需要。本就处于手术适应期的患者就没必要进行新辅助治疗了。

总的来说，肿块大于5cm×5cm，或腋窝淋巴结转移（+），或HER-2表达（+），或三阴性（ER(-)PR(-)HER2(-)）的乳腺癌，新辅助干预效果是比较明确的。

有保乳要求的患者，肿瘤过大不符合保乳手术要求，也可以通过新辅助的方式获得保乳“资格”。保乳手术的具体要求是什么？小觅蜂会在以后的文章和你做进一步探讨。

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新辅助治疗就是手术前的一波化疗吗？

无论是常规化疗，还是靶向治疗、内分泌治疗，这三类全身干预手段都是新辅助治疗的选择。所谓“新辅助”并不单指化疗。

但是，目前对乳腺癌的新辅助治疗主要局限在化疗和HER-2抗体靶向这两个方面。

将来，随着临床研究的深入，内分泌药物、抗HER-2小分子靶向药、CDK4/6抑制剂将有机会进入新辅助治疗领域，届时乳腺癌患者的治愈机会又将进一步提高！

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HER-2阳性乳腺癌，术前新辅助少不了HER-2抗体靶向药的应用

HER-2阳性患者，新辅助治疗期间就能使用曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀 Herceptin）进行靶向了。

此时，靶向药联合化疗能提高pCR（病理完全缓解）率，目前这一折衷方案成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准。

根据《肿瘤化疗疗效判定基本标准》，病理完全缓解（pCR）的一般定义是指：乳腺癌原发灶中的恶性肿瘤全部消失了，或仅存原位癌成分。

严格来说，pCR的定义还包括：乳腺癌转移的区域淋巴结也实现了“转阴”，或是只有原位癌成分。

2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，哈佛医学院的Laura Spring博士介绍说：“我们证明了pCR与减少复发和延长生存密切相关，实现pCR的患者，术后无论接不接受额外的化疗干预，都不影响日后的生存期。” 

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HER-2阳性乳腺癌术前的全身治疗：首选TCbHP或THP方案

上面这两个词其实是几个大写字母的联合，每个大写字母代表着一种药物：

T	紫杉类（多西他赛，紫杉醇等）
Cb	卡铂
H	HER-2抗体：曲妥珠单抗
P	HER-2抗体：帕妥珠单抗

可见，T-Cb-H-P是双化疗+双靶，T-H-P则是单化疗+单靶。 

以上只是给出了基本的药物组合，具体到剂量、用药时间、注射方式等等，还会有更详尽的要求。一般一个疗程21天，每个疗程的第1天住院输液，剩下的时间进行临床监控。一共做六个疗程，这是国内指南对新辅助全身治疗的基本要求。

以下临床研究给出了上述方案的循证依据：

GBG69研究	白蛋白紫杉醇比普通的溶剂型紫杉醇有更高的pCR，无病生存期更长
NOAH研究	H靶向联合化疗提高pCR率
NeoSphere研究	TH+P增加pCR率
KRISTINE研究	TCbHP方案的新辅助治疗是安全有效的
TRAIN-2研究	TCbH基础上增加P靶向，不额外增加心脏毒性

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新辅助使用单靶 OR 双靶？pCR后的治疗走向大有不同

手术以前，先进行一次全身治疗，越来越引起肿瘤医疗界的重视。而且，新辅助的用药方案也会直接影响到术后全身治疗的选择。

根据上面的分析，新辅助的药物一般涉及两种不同情况：单靶新辅助，双靶新辅助。

如果术前新辅助方案只是使用过H单靶，并且术后达到pCR了，就应该继续使用H单靶辅助；这种情况的二级推荐是使用HP双靶辅助。

如果H单靶干预下，术后没能达到pCR，接下来的一级推荐就是在H的基础上加P靶向，也就是HP双靶——所谓的“妥妥双靶”；也可以考虑更加强效的抗体偶联药物T-DM1。

有患者问，我H单靶用得好好的，沿用单靶治疗不香吗？毕竟都是乙类药，负担不小。

不是不行，只是不太保险。就算手术再成功，没达到pCR的患者，术后复发风险就是要高一些。

目前，T-DM1已被临床研究证实，早期和晚期乳腺癌都能依靠T-DM1控制肿瘤。

KATHERINE研究	T-DM1对早期乳腺癌术后辅助治疗有效
EMILIA研究	T-DM1对转移性乳腺癌有效

如果术前就使用了HP这样强力的双靶治疗，而且术后达到pCR了，那么术后的首选就是继续使用HP双靶辅助；没达到pCR的患者，那么后续辅助的首选是直接使用强力的T-DM1。

T-DM1，又称恩美曲妥珠单抗（ad9-trastuzumab emtansine），其中T代表曲妥珠单抗，DM1属于微管抑制剂类化疗药，二者通过硫脒连接子连接而成的抗体偶联物（ADC），具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的作用。2013年，FDA批准其用于T+H（紫杉醇 + 曲妥珠单抗）治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者；2019年，FDA批准其用于TH新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗

最后要提醒大家的是，只有完成足够疗程的新辅助治疗，才能根据上述策略来决定术后的治疗方案。

譬如，你因为不良反应等原因变更了新辅助药物的剂量或疗程，病情走向复杂化，那么后续的治疗也变得“没那么简单”。

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HER-2阴性乳腺癌，规范的术前新辅助是TAC或AT

抗HER-2靶向药的出现，让HER-2阳性乳腺癌的治疗选择更加多样，疗效也显著提高。可是HER-2阴性患者的选择就相对较少，首选的方案是TAC方案，或AT方案。

T	紫杉类（多西他赛，紫杉醇等）
A	蒽环类抗生素（表柔比星等）
C	环磷酰胺

由于缺乏靶向药的“加持”，从远期疗效上看，HER-2阴性和HER-2阳性肿瘤也不可同日而语。

年纪较轻的三阴性乳腺癌患者，特别是携带BRCA突变患者，由于对铂类化疗药特别敏感，也可考虑TP方案。

T	紫杉类（多西他赛，紫杉醇等）
P	经典铂类化疗药（顺铂，卡铂等）

注意：这里的P不再代表HER-2靶向药帕妥珠单抗了

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无论何种治疗方案，假如疗效欠佳，就要尽快更换

无论哪种乳腺癌，新辅助治疗都不是万能的。

假如治疗过程中肿瘤不减反增，更换别的药物进行序贯治疗或许还能扭转“局势”。

换了药还是没能缩小癌灶，就要即刻终止新辅助，马上手术去除肿瘤负荷才是最佳选择。

一般来说，三阴型乳腺癌患者，如果新辅助治疗没能让手术达到pCR目的，术后可以再加6~8个周期的卡培他滨巩固一下。

随着免疫检查点抑制剂在广泛的实体瘤治疗领域“大放光彩”，多个国家的肿瘤指南将PD-(L)1抗体药物纳入新辅助的次选方案中。但是，由于临床研究数据不足，一般建议患者以参加临床试验的方式使用。

KEYNOTE-522研究	三阴乳腺癌新辅助治疗中，加用PD-1抑制剂可提高pCR率
	Ⅲ期随机对照研究数据仍不足

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激素依赖型乳腺癌，还有另一种治疗方案可供选择

激素依赖型患者，也就是肿瘤存在雌孕激素受体高表达（ER+/PR+），那么除了上述全身治疗方法可用于术前外，还有一个“Plan B”，那就是——内分泌治疗。

也许是不能耐受化疗，或者只是暂时不能手术又需要对肿瘤加以控制的患者，术前使用内分泌药物优势明显。

如果是绝经的患者，首选强效的第三代AI（芳香化酶抑制剂），也就是阿那曲唑，来曲唑，依西美坦这类药物。

由于绝经期可能存在骨质疏松等问题，假如骨密度T＜-2.5，就不能使用AI药物，因为会进一步影响骨质。这时推荐雌激素受体拮抗剂，如氟维司群等。

肿瘤超过5cm，或者是侵犯到胸壁或皮肤，也可以考虑新辅助内分泌治疗。鉴于这时分期相对较晚，为保证根治术的效果，还可以考虑加用最新的CDK4/6抑制剂。

不同于新辅助化疗按周期评价的方式，内分泌治疗是按月评价的。一般每2个月应该做一次全面检查判断疗效。假如内分泌治疗效果明显，毒副反应也被控制得很好，患者应该持续治疗进行6个月，之后再手术，实现pCR的机会才会更大。

由于内生性雌孕激素在乳腺癌发生发展过程中发挥重要作用，因此在选择内分泌治疗方案上，自然的要区分绝经前和绝经后人群。上述方案基本上仅限于已完全绝经的女性。

原因很简单，绝经前，女性的雌孕激素分泌旺盛，激素依赖性肿瘤的生长就有明显的刺激作用。绝经后女性这方面就不再是主要问题了。

目前，绝经前患者可以考虑用OFS（手术或药物“去势”）的方式让身体进入一种“假绝经”的状态，去除雌孕激素的内生性影响，再联合AI药物进行术前干预。

但是，这方面的临床研究还非常有限，多数专家并不认可新辅助内分泌药物优于新辅助化疗，因此原则上不推荐没绝经的患者使用术前的内分泌药物。

OFS，是卵巢功能抑制的英文缩写，是指通过各种方式阻止卵巢释放雌孕激素，达到治疗激素依赖型（ER+/PR+）乳腺癌的目的。OFS方式有三种方式。第一种是直接手术切除，医学上也叫去势，是最有效的OFS方法。第二种是药物去势，现在用得最多的药物是GnRHa（促性腺激素释放激素类似物），戈舍瑞林、亮丙瑞林等属于此类药物。第三种是卵巢放射，这种方法已经逐渐被淘汰了。

封面图片来源：稿定设计

责任编辑：乳腺癌互助君

参考来源：CSCO（中国临床肿瘤学会）乳腺癌诊疗指南（2020年版）