Nature：PD-1全球研发格局！3000项临床试验、295个联合靶点、中国招募患者最容易

PD-1/PD-L1抗体已成为10多种癌症的标准治疗，目前全球有9款这类抗体获批上市，包括Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Cemiplimab, Toripalimab(拓益), Sintilimab(达伯舒)以及Camrelizumab(艾瑞卡)，且仍大量的临床试验正在评估PD-1/PD-L1抗体作为单药或联合用药的其它治疗潜力。

11月4日，最新发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一份报告分析了PD-1/PD-L1抗体临床试验的全球现状。报告指出，自2006年以来，业界共启动了3,362项评估PD-1/PD-L1抗体（包括单独用药和联合用药）的临床试验。截至2019年9月，共有2,975项临床试验仍然活跃（active），这些试验累计计划招募50多万名患者。与2017年9月进行的一次调查相比，此次调查结果新增了1,469项活跃的临床试验。

图1 2017和2019年PD-1/PD-L1抗体临床试验概况（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

如图1所示，相关临床试验最多的药物是Pembrolizumab，共计873项，较2017年新增了315项；其次是Nivolumab（807项）、Durvalumab（323项）。来自中国公司的3款PD-1抗体（Sintilimab、Toripalimab、Camrelizumab）均有数十项临床试验正在进行中。

图2 在过去两年里开始的测试PD-1/PD-L1抗体联合治疗潜力的新临床试验（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

报告还显示，目前，有76%活跃的临床试验在测试PD-1/PD-L1抗体与其它癌症疗法（如IO疗法、靶向疗法、化疗或放疗）的联合方案。在过去两年里，最常见的三种联合方案是：与化疗联合，与CTLA-4抗体联合以及与靶向VEGF或其受体VEGFR的疗法联合（图2）。这些临床试验已推动一些联合治疗方案获批，如pembrolizumab+axitinib以及avelumab+axitinib治疗肾癌，pembrolizumab+lenvatinib治疗子宫内膜癌，atezolizumab+bevacizumab+化疗治疗非小细胞肺癌。

图3 2017和2019年PD-1/PD-L1抗体联合治疗临床试验概况（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

从靶点来看，目前有295个药物靶点被用于与PD-1/PD-L1抗体联合，与2017年的分析相比，增加了136个（图3）。最常见的联合靶点包括CTLA-4、VEGF或其受体VEGFR、PARP、IDO1、HDAC、EGFR、HER2、LAG-3、MEK、CD20。

图4 自2014年以来，PD-1/PD-L1抗体临床试验平均计划招募患者数量在下降（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

在试验设计方面，报告发现，过去6年里，PD-1/PD-L1抗体临床试验平均计划招募患者数量在下降：从“2014年平均每项试验招募429人”下降到了“2019年平均每项试验招募129人”(图4)。试验规模的缩小与针对主要癌症类型（如黑色素瘤、乳腺癌、肾癌以及肺癌）的新试验数量下降有关。相比前几年，最近新增的试验更多的是针对罕见的癌症类型，因此，符合招募条件的患者数量要少得多（图5）。

图5 不同癌症类型每年新增试验的演变（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

在患者招募方面，报告显示，在中国开展的临床试验的患者招募率最高（图6），这与我国每年新增400多万癌症病例，且大多数患者未能获得PD-1/PD-L1抗体治疗有关。

图6 不同国家或地区PD-1/PD-L1抗体试验中位患者招募率，六大主要市场包括法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

在结论部分，报告提出了PD-1/PD-L1抗体研发未来需要重视和解决的两个问题：1）随着该领域转向联合治疗，有必要为每种联合治疗策略开发有效的生物标志物，以鉴定可响应这些治疗的患者；2）由于大多数接受现有PD-1/PD-L1抗体治疗方案的患者出现了耐药或复发，因此，该领域应更多关注针对PD-1/PD-L1耐药性的新联合方案的开发。

最后，报告强调，不管是开发新的生物标志物，还是新的治疗方案，都需要开展新的临床试验，而新兴市场大量的可用患者有望支持更快的招募，最终为全世界更多的患者带来更有效的PD-1/PD-L1疗法。

小结

药物：PD-1/PD-L1抗体

杂志：Nature Reviews Drug Discovery

亮点：

1）截至2019年9月，共有2,975项调查PD-1/PD-L1抗体的临床试验仍然活跃；

2）有76%活跃的临床试验在测试PD-1/PD-L1抗体与其它癌症疗法（如IO疗法、靶向疗法、化疗或放疗）的联合方案；

3）最常用于开发PD-1/PD-L1抗体联合疗法的靶点包括CTLA-4、VEGF或其受体VEGFR、PARP、IDO1、HDAC、EGFR、HER2、LAG-3、MEK、CD20等。

参考资料：

1# Trends in clinical development forPD-1/PD-L1 inhibitors

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

新疗法

新机制

流行病学

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